Precisionsmedicin vid kolorektalcancer: Fokus på EGFR-, BRAF- och MEK-signalvägar

Hoppa till avsnitt

• Översikt av precisionsmedicin
• EGFR-hämmare och KRAS-status
• Begränsningar av antiangiogen terapi
• BRAF-mutationer och ny behandling
• Framsteg inom kombinationsbehandling
• Framtida behandlingsinriktningar
• Fullständig transkription

Översikt av precisionsmedicin vid kolorektalcancer

Precisionsmedicinen vid kolorektalcancer har förbättrats men är fortfarande inte optimal. Dr. Hans-Joachim Schmoll betonar att urvalet av patienter till kliniska prövningar är avgörande för framgångsrik behandling. Han påpekar att dagens behandlingsalternativ omfattar cirka fyra cytostatika, med fler på väg in på marknaden. I intervjun med Dr. Anton Titov lyfts även behovet av ytterligare antikroppsbaserade terapier som riktar sig mot tumörens blodkärl och mikromiljö.

EGFR-hämmare och KRAS-status

Att inrikta sig på epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR)-signalvägen är en nyckelstrategi. Dr. Hans-Joachim Schmoll noterar att 45–50 % av patienterna har en mutation i denna signalväg, specifikt en KRAS-mutation. För patienter med KRAS-vildtyp (utan mutation) kan antikroppar mot EGFR-receptorn, såsom cetuximab (Erbitux) och panitumumab (Vectibix), förstärka effekten av cytostatika. Detta är en form av precisionsmedicin, eftersom behandlingen endast är effektiv för en specifik genetisk subgrupp.

Begränsningar av antiangiogen terapi

Dr. Schmoll påpekar att antiangiogena läkemedel som bevacizumab (Avastin) saknar ett precisionsmedicinskt förhållningssätt. Dessa läkemedel riktar sig mot tumörens kärlsystem men väljs inte ut baserat på patientens specifika tumörmarkörer. Även om de är ett viktigt framsteg, är de inte den ultimata lösningen. Deras effekt är inte skräddarsydd för individuella genetiska profiler, till skillnad från EGFR-hämmare.

BRAF-mutationer och ny behandling

En ny och avgörande målstruktur har identifierats i en liten men viktig patientgrupp. Dr. Hans-Joachim Schmoll förklarar att cirka 5 % av patienterna med kolorektalcancer har BRAF-mutationer. Dessa patienter har en mycket dålig prognos, och traditionell cytostatikabehandling är i stort sett verkningslös, vilket leder till mycket kort överlevnad. Detta stora obehandlade behov har drivit fram sökandet efter nya, målrettade behandlingar, inspirerade av andra cancertyper.

Framsteg inom kombinationsbehandling

En mycket effektiv kombinationsbehandling har utvecklats för BRAF-muterad kolorektalcancer. Dr. Schmoll beskriver hur man har använt en strategi som ursprungligen utvecklats för melanom, där BRAF-mutationer också är vanliga. En kombination av hämmare som riktar sig mot BRAF-, EGFR- och MEK-signalvägar har visat sig överraskande effektiv vid sista linjens behandling. Dr. Hans-Joachim Schmoll bekräftar att detta kraftfulla schema nu implementeras i första linjens behandlingsprotokoll för kolorektalcancer.

Framtida behandlingsinriktningar

Målet är att utveckla mer relevanta och specifika mål för läkemedel. Dr. Schmoll pekar på tumörens "immunobiom", som inkluderar lymfocyter och andra immunoaktiva celler i tumöromgivande bindväv. Dr. Anton Titov och Dr. Hans-Joachim Schmoll diskuterar behovet av behandlingar som påverkar denna mikromiljö. Framtidens precisionsmedicin ligger i att angripa kolorektalcancertumörer med ännu mer målrettade och effektiva terapier.

Fullständig transkription

Dr. Anton Titov: Hur använder man mutationer i EGFR-, BRAF- och MEK-molekyler för att välja en precisionsmedicinsk behandlingsplan vid kolorektalcancer? När ska man använda immuncheckpoint-hämmare vid kolorektalcancer?

Patienter med kolorektalcancer, särskilt med stadium 4 metastaserad sjukdom, deltar ofta i kliniska prövningar. Dessa prövningar testar nya behandlingar och scheman för kolorektalcancer.

Dr. Anton Titov: Urvalet av patienter till kliniska prövningar är avgörande för om behandlingen av kolorektalcancer lyckas. Hur använder ni precisionsmedicin för att välja rätt patienter till rätt klinisk prövning av nya behandlingar?

Dr. Hans-Joachim Schmoll: Precisionsmedicinen för kolorektalcancer är fortfarande inte tillräckligt bra, men den förbättras. Vi har cirka fyra cytostatika, och ytterligare ett är på väg in på marknaden.

Det finns flera aktiva läkemedel, men de är inte extremt effektiva. Vi behöver också fler antikroppsbaserade terapier. De bör rikta sig mot tumörens blodkärl.

Nya läkemedel bör påverka tumörens mikromiljö och rikta sig mot kärlen i "tumörbädden". De måste också inrikta sig på bindväven runt tumören.

Där finns många lymfocyter och andra immunoaktiva celler – vad vi kallar "immunobiomet". Detta kan bidra till att minska kolorektalcancertumörer.

Ett annat läkemedel mot kolorektalcancer riktar sig mot EGFR-signalvägen. 45–50 % av patienterna har en mutation i denna väg, en så kallad KRAS-mutation. KRAS är en specifik del av EGFR-signalvägen.

För dessa patienter kan en antikropp mot EGFR-receptorn förbättra cytostatikans effekt. Vi behandlar kolorektalcancer med klassisk cytostatika plus antikroppar som riktar sig mot EGFR-mutationer.

Men våra behandlingsmetoder är fortfarande inte tillräckligt specifika för att rikta sig mot tumörens kärlsystem. Det finns ingen precisionsmedicinsk metod möjlig med antiangiogena läkemedel som bevacizumab eller ranibizumab.

Effekten av EGFR-hämmare är precisionsmedicinsk: endast patienter med en EGFR-mutation i tumören bör behandlas med EGFR-hämmare som panitumumab, cetuximab eller ramucirumab.

Men EGFR-hämmare fungerar bara hos 50–60 % av patienterna och är inte 100 % effektiva. De ger en viss tumörminskning, men ingen fullständig elimination.

EGFR-hämmare och antiangiogena läkemedel är ett bra framsteg, men inte vad vi egentligen vill uppnå. Därför skulle jag inte kalla detta för precisionsmedicin.

Vi letar efter mer relevanta mål för läkemedel. Vi vill attackera kolorektalcancertumörer med mer specifika, målrettade behandlingar.

Nu har vi två nya mål för behandling av kolorektalcancer, som är mycket lovande för läkemedelsutveckling. Ett nytt mål finns i en undergrupp som omfattar cirka 5 % av alla patienter.

Fem procent av patienterna har BRAF-mutationer. Detta är inte en RAS-mutation, utan en mutation i EGFR-signalvägen.

Patienter med BRAF-muterade tumörer har en mycket dålig prognos. Traditionell cytostatikabehandling fungerar inte för dem, och deras överlevnad är mycket kort.

Vi måste leta efter nya behandlingar. Nu använder vi terapier som utvecklats för melanom, där 50 % av tumörerna har BRAF-mutationer.

Överraskande nog är behandling med läkemedel som riktar sig mot tre molekylära signalvägar – BRAF, EGFR och MEK – mycket effektiv.

Denna kombination har visat sig överraskande aktiv vid sista linjens behandling och flyttas nu in i första linjen, åtminstone som en del av behandlingsprotokollet.

Jag kommer att förklara hur vi genomför dessa behandlingar. Målrettad terapi med BRAF-hämmare och precisionsbehandling med EGFR-, BRAF- och MEK-hämmare visar aktivitet i svårbehandlad, avancerad kolorektalcancer.

BRAF-hämmare inkluderar dabrafenib, sorafenib och vemurafenib. Dessa blockerar BRAF-, EGFR- och MEK-signalvägar.

Precisionsmedicinsk terapi använder också panitumumab, cetuximab och ramucirumab vid metastaserad stadium 4-kolorektalcancer. 45–50 % av patienterna har en mutation i EGFR-signalvägen, en så kallad KRAS-mutation. KRAS är en specifik del av denna signalväg.

Det finns ingen precisionsmedicinsk metod möjlig med antiangiogena läkemedel som bevacizumab eller ranibizumab. Precisionsmedicin bygger på korrekt urval av patienter för den bästa behandlingen av kolorektalcancer.