Monoklonal gammopati av renal betydelse: När onormala proteiner skadar njurarna

Innehållsförteckning

• Introduktion: Varför denna diagnos är viktig
• Klassificering av blodsjukdomar
• Det diagnostiska glappet vid njursjukdom
• Hur onormala proteiner skadar njurarna
• Typer av njurskador vid MGRS
• Diagnostisering av MGRS
• Behandlingsstrategier för MGRS
• Implikationer för patienter
• Begränsningar i nuvarande kunskap
• Rekommendationer för patienter
• Källinformation

Introduktion: Varför denna diagnos är viktig

Njursjukdom drabbar cirka 37 miljoner människor enbart i USA och är en betydande orsak till sjuklighet och död. Även om högt blodtryck och diabetes är de vanligaste orsakerna till kronisk njursjukdom (CKD), har monoklonal gammopati framträtt som en viktig orsak till njurskada som många patienter och till och med vissa läkare kanske inte känner till.

Monoklonal gammopati avser onormala proteiner som produceras av klonala plasmaceller eller B-lymfocyter som kan skada olika delar av njuren. Denna översikt fokuserar specifikt på monoklonal gammopati av renal betydelse (MGRS), vilket beskriver tillstånd där dessa onormala proteiner orsakar njurskada även när blodcellsrubbningen inte uppfyller de formella kriterierna för cancer.

Klassificering av blodsjukdomar

Medicinska samfund klassificerar monoklonala gammopatier baserat på mängden onormala celler (tumörbörda) och om de orsakar organskada. Behandling rekommenderas vanligtvis endast när båda kriterierna är uppfyllda.

För multipelt myelom krävs för diagnos antingen mer än 10 % plasmaceller i benmärgen eller en monoklonal topp över 3 gram per deciliter i blodprov, tillsammans med organskada enligt CRAB-kriterierna:

• Hyperkalcemi (högt blodkalcium)
• Njurinsufficiens (njurproblem)
• Anemi (låga röda blodkroppar)
• Benskador

2014 tillade International Myeloma Working Group ytterligare tre kriterier som starkt förutsäger progression till symptomatiskt myelom:

1. Mer än 60 % plasmaceller i benmärgen
2. Serumfritt lättkedjeförhållande över 100 med den inblandade fria lättkedjenivån över 10 mg per deciliter
3. Fler än en benskada vid magnetkameraundersökning

För kronisk lymfatisk leukemi (CLL) inkluderar behandlingskriterier lymfocytos (mer än 5000 leukemiska celler per kubikmillimeter) plus antingen anemi, trombocytopeni (låga blodplättar) eller symtomatisk lymfadenopati (svullna lymfkörtlar) eller splenomegali (förstorad mjälte).

Patienter som uppfyller tumörbördekriterier men saknar organskada får diagnoser som lågaktivt multipelt myelom eller låggradig CLL. De som inte uppfyller något kriterium diagnostiseras med monoklonal gammopati av osäker betydelse (MGUS). Per definition ska patienter med MGUS och lågaktivt myelom inte ha någon organskada.

Det diagnostiska glappet vid njursjukdom

Traditionella klassificeringssystem skapar ett betydande glapp för patienter med njurskada orsakad av monoklonala proteiner som inte uppfyller tumörbördekriterierna för cancerdiagnos. Dessa patienter har tekniskt sett inte cancer från ett hematologiskt perspektiv, men de har fortfarande en klonal rubbning som kräver specifik behandling.

Detta diagnostiska glapp har historiskt förhindrat patienter från att få lämpliga terapier. I decennier tillskrev läkare primärt njurskador från monoklonala immunglobuliner till uppenbar cancer som multipelt myelom. Först på senare år har det blivit klart att njurrubbningar kan induceras av nefrotoxiska monoklonala immunglobuliner oavsett tumörbörda.

MGRS fyller detta diagnostiska glapp utan att ändra definitionen av maligna processer. Det inkluderar alla B-cells- eller plasmacellsklonala rubbningar som inte uppfyller nuvarande cancerbehandlingskriterier men producerar en nefrotoxisk monoklonal immunglobulin som direkt eller indirekt orsakar njursjukdom.

MGRS-associerade njursjukdomar har tre särskilda drag som skiljer dem från andra tillstånd:

• De svarar inte väl på standard immunsuppressiva regimer som används för autoimmuna njursjukdomar
• Patienter har cirka 90 % återfallsrisk efter njurtransplantation om den monoklonala gammopatin inte elimineras före eller omedelbart efter transplantation
• Drabbade patienter står inför ökad risk för progression till motsvarande hematologiska cancerformer

Hur onormala proteiner skadar njurarna

Monoklonala immunglobuliner kan orsaka njurskada genom olika mekanismer beroende på om de kommer från höga eller låga tumörbördeförhållanden.

I situationer med hög tumörbörda (som multipelt myelom) är den primära mekanismen lättkedjecastnefropati, där monoklonala lättkedjor binder till Tamm-Horsfall-protein i njurarna och bildar obstruktiva cylindrar. Denna process kräver höga nivåer av serumfria lättkedjor (vanligtvis överstigande 150 mg per deciliter) och anses inte vara en MGRS-relaterad läsion.

MGRS involverar vanligtvis lägre nivåer av monoklonal gammopati med olika skademekanismer. Den vanligaste mekanismen involverar felvikning av monoklonala immunglobulinlättkedjefragment som bildar toxiska amyloidmultimerer och amyloidfibriller som avsätts i vävnader.

Andra mekanismer inkluderar:

• Lättkedjor med mutationer som motstår normala nedbrytningsprocesser och bildar kristaller som skadar njurtubuliceller
• Monoklonala immunglobuliner med ovanliga egenskaper (hydrofoba rester, onormal glykosylering, positiv laddning) som främjar aggregation och avsättning i njurstrukturer
• Kryoglobulin som fälls ut under kroppstemperatur och orsakar inflammation och blockering av små blodkärl
• Aktivering av komplementsystemets vägar som leder till inflammation och vävnadsskada
• Riktningsmot specifika njurantigener liknande autoimmuna sjukdomar

Typer av njurskador vid MGRS

Majoriteten av MGRS-relaterade njursjukdomar är glomerulära störningar (som påverkar njurens filterenheter), med två huvudsakliga undantag: lättkedjeproximal tubulopati och kristalllagrande histiocytos.

Läkare klassificerar MGRS-relaterade njurläsioner baserat på hur de monoklonala immunglobulinavlagringarna ser ut under elektronmikroskopi:

Organiserade avlagringar framträder som: - Fibriller (ses vid immunglobulinlättkedjeassocierad amyloidos) - Mikrotubuli (ses vid immunotaktoid glomerulonefrit eller kryoglobulinemisk glomerulonefrit) - Kristaller eller inneslutningar (ses vid lättkedjeproximal tubulopati)

Oorganiserade avlagringar observeras vid monoklonal immunglobulinavlagringssjukdom (MIDD) och proliferativ glomerulonefrit med monoklonala immunglobulinavlagringar (PGNMID).

Inga synliga immunglobulinavlagringar förekommer vid C3 glomerulopati med monoklonal gammopati och trombotisk mikroangiopati associerad med monoklonal gammopati.

Den specifika typen av njurskada bestämmer både de symptom patienter upplever och det lämpliga behandlingssättet.

Diagnostisering av MGRS

Den exakta incidensen och prevalensen av MGRS-associerade sjukdomar förblir okänd. Forskning från Olmsted County, Minnesota, visar att MGUS är 7 till 59 gånger vanligare än glomerulära sjukdomar. MGUS-frekvenser är högre hos män och ökar betydligt efter 50 års ålder.

Eftersom glomerulära sjukdomar också ökar med ålder är det inte ovanligt att patienter med njursjukdom också har MGUS. Två oberoende studier har avslöjat att MGRS-relaterade sjukdomar finns hos 40–45 % av patienter med monoklonal gammopati som genomgår njurbiopsi.

Flera kliniska indikatorer tyder på möjlig MGRS:

• Höga urinproteinivåer (överstigande 1,5 gram per dag)
• Onormalt serumfritt lättkedjeförhållande
• Mikroskopisk hematuri (blod i urin synligt endast under mikroskop)

Läkare bör överväga njurbiopsi för patienter med monoklonal gammopati som har dessa fynd eller visar snabb njurfunktionsförsämring.

När MGRS-relaterad sjukdom misstänks är hematologisk utredning essentiell för att identifiera den specifika klon som producerar den skadliga immunglobulinen. Detta involverar typiskt:

1. Serum- och urinproteinelektrofores
2. Immunfixeringsprov
3. Serumfritt lättkedjetest
4. Benmärgsbiopsi (ofta nödvändig för klonidentifiering)
5. Möjlig lymfkörtelbiopsi eller periferblodsflödescytometri
6. Bildundersökningar (DT-skannrar, ibland med PET) för att lokalisera läsioner utanför benmärgen

Sannolikheten att hitta den problematiska klonen varierar beroende på tillstånd. Den är högst vid AL-amyloidos, MIDD och lättkedjeproximal tubulopati (plasmacellskloner), medan cirka 50 % av immunotaktoid glomerulonefritfall involverar CLL-linjer. Att hitta klonen är mest utmanande vid PGNMID, där över 80 % av patienter initialt visar negativ hematologisk utredning.

Behandlingsstrategier för MGRS

Den unika patofysiologin hos MGRS kräver olika behandlingsstrategier än de som används för antingen autoimmuna njursjukdomar eller hematologiska cancerformer. Att förstå dessa skillnader är avgörande för att uppnå goda patientutfall.

Medan behandling av autoimmun njursjukdom fokuserar på renala histopatologiska fynd, bör MGRS-behandling rikta sig mot den specifika klonen (B-cell eller plasmacell) som producerar den nefrotoxiska immunglobulinen. Forskning visar att klondirigerad terapi fungerar betydligt bättre än standard immunsuppressiva terapier som glukokortikoider, kalcineurinhämmare, mykofenolatmofetil, cyklofosfamid eller lågdos rituximab.

Framgångsrika utfall hos MGRS-patienter, inklusive bevarad njurfunktion, kräver klondirigerad terapi med läkemedel som tidigare reserverats för uppenbara hematologiska cancerformer. Tidigare tvekan att använda dessa läkemedel härrörde från farhågor om myelotoxicitet från långvarig användning av alkylerande medel, potentiellt ledande till myelodysplastiskt syndrom och akut leukemi.

Som tur är har nyare anti-myelom- och anti-lymfomterapier med bättre biverkningsprofiler transformerat MGRS-prognosen. Behandlingsmål skiljer sig också från cancerbehandling – eftersom de flesta MGRS-patienter inte har omedelbart livshotande tillstånd (om inte extrarenala organ är involverade, som vid AL-amyloidos), är det primära målet att bevara njurfunktion snarare än omedelbart livsbevarande.

Denna distinktion är avgörande när man balanserar behandlingsfördelar mot potentiella toxiciteter, särskilt för patienter med avancerad kronisk njursjukdom.

Implikationer för patienter

För patienter med njursjukdom och monoklonal gammopati har denna forskning betydande implikationer. Den 40–45 % prevalensen av MGRS bland biopsierade patienter med monoklonal gammopati innebär att nästan hälften av dessa individer kan ha ett behandlingsbart tillstånd som kräver specifik målriktad terapi snarare än standardtillvägagångssätt.

Den extremt höga återfallsrisken efter njurtransplantation (cirka 90 %) understryker den kritiska vikten av att identifiera och behandla den underliggande klonen innan transplantation övervägs. Utan att ta itu med källan till de skadliga immunoglobulinerna ger transplantation endast tillfällig lindring.

Patienter bör vara medvetna om att risken för progression till hematologisk cancer finns vid MGRS (monoklonal gammopati av renal betydelse), vilket gör kontinuerlig uppföljning nödvändig även efter framgångsrik behandling av njurmanifestationerna.

Begränsningar i nuvarande kunskap

Trots betydande framsteg kvarstår viktiga begränsningar i vår förståelse av MGRS. Den exakta incidensen och prevalensen av MGRS-associerade sjukdomar är fortfarande okända, vilket försvårar bedömningen av hela omfattningen av detta hälsoproblem.

Diagnostiska utmaningar kvarstår, särskilt för tillstånd som PGNMID (proliferativ glomerulonefrit med monoklonala immunoglobulinavsättningar) där över 80 % av patienterna initialt visar negativ hematologisk utredning trots tydliga tecken på njurskada från monoklonala immunoglobulin. Denna lucka antyder att nuvarande detektionsmetoder kan missa vissa kloner som producerar skadliga proteiner.

Forskningen noterar också att genetisk testning för markörer som B-cellslymfom 2 (BCL2) och t(11;14) kan ge ytterligare behandlingsalternativ, men dessa metoder är ännu inte standardiserade på alla medicinska centra.

Rekommendationer för patienter

Baserat på denna omfattande översikt bör patienter med njurproblem överväga följande:

1. Sök specialiserad utredning om du har både njursjukdom och monoklonal gammopati, eftersom 40–45 % av sådana patienter kan ha MGRS som kräver specifik behandling
2. Begär lämpliga tester inklusive analys av fria lättkedjor i serum, proteinelektrofores och immunfixering om njursjukdomen har oklar orsak
3. Överväg njurbiopsi om du har monoklonal gammopati plus högt urinprotein (>1,5 g/dag), onormala lättkedjeförhållanden eller mikroskopisk hematuri
4. Diskutera klondirigerade behandlingsalternativ med din hematolog och nefrolog om du diagnosticerats med MGRS, eftersom detta tillvägagångssätt är överlägset standardimmunsuppression
5. Ta itu med den underliggande klonen innan njurtransplantation övervägs, med tanke på 90 % återfallsrisk utan korrekt behandling
6. Upprätthåll kontinuerlig uppföljning även efter framgångsrik behandling på grund av risken för progression till hematologisk cancer

Patienter bör samarbeta med ett multidisciplinärt team inklusive nefrologer och hematologer som förstår de unika utmaningarna med MGRS och kan erbjuda de mest aktuella behandlingsmetoderna.

Källinformation

Originalartikelns titel: Monoclonal Gammopathy of Renal Significance

Författare: Nelson Leung, M.D., Frank Bridoux, M.D., Ph.D., och Samih H. Nasr, M.D.

Publikation: The New England Journal of Medicine, 20 maj 2021

DOI: 10.1056/NEJMra1810907

Denna patientvänliga artikel bygger på peer-granskad forskning som ursprungligen publicerades i The New England Journal of Medicine. Den bevarar alla signifikanta fynd, datapunkter och kliniska rekommendationer från den ursprungliga forskningen samtidigt som informationen görs tillgänglig för utbildade patienter.