Prediktion av kemoterapisvar och toxicitet vid kolorektalcancer med genetisk profilering

Hoppa till avsnitt

• Precisionsmedicin vid kolorektalcancerbehandling
• 7-geners signatur för prognos och kemoterapifördel
• Prediktion av kemoterapitoxicitet med patientens genetik
• Genetisk profilering från standard paraffininbäddade tumörer
• Integrering av tumör- och värdgenetiska data för behandlingsbeslut
• Minskning av onödig kemoterapi vid stadium 2 koloncancer
• Framtiden för personaliserad onkologi vid kolorektalcancer

Precisionsmedicin vid kolorektalcancerbehandling

Precisionsmedicin revolutionerar behandlingen av kolorektalcancer genom att erbjuda skräddarsydda lösningar istället för en universell metod. Dr. David Kerr, en ledande expert på kolorektalcancer från Oxford, betonar vikten av att individualisera terapin. Detta är särskilt avgörande vid stadium 2 av koloncancer, där nyttan av adjuvant kemoterapi är begränsad för de flesta patienter. Dr. Anton Titov påpekar de skarpaste siffrorna: av 100 behandlade stadium 2-patienter kan endast 3 eller 4 botas, medan upp till 40% drabbas av allvarlig toxicitet och påfrestningen av en sex månaders lång behandling.

7-geners signatur för prognos och kemoterapifördel

En banbrytande studie ledd av Dr. David Kerr, i samarbete med Genomic Health och NSABP, analyserade 4 000 patienter med kolorektalcancer. Forskarna identifierade en specifik 7-geners expressionssignatur från tumör-RNA. Denna signatur kan påvisa vilka stadium 2-patienter med hög återfallsrisk som med största sannolikhet drar nytta av adjuvant kemoterapi. Den pekar också ut patienter med mycket god prognos, för vilka risken med kemoterapi överstiger eventuell fördel, vilket gör att de kan undvika onödig toxisk behandling efter operation.

Prediktion av kemoterapitoxicitet med patientens genetik

Att förutsäga effekt är bara en del av precisionsmedicinen. Dr. David Kerr fokuserar också på att förutse toxicitet, eller "toxnostik". Genom genombreddsassociationsstudier identifierade hans team ärftliga genetiska varianter (SNPer) som indikerar vilka patienter som löper störst risk för allvarliga biverkningar av kemoterapi. Denna genetiska profilering gör det möjligt för onkologer att förebyggande anpassa doser eller, i extrema fall med mycket hög risk för dödlig toxicitet, undvika kemoterapi helt för den enskilda patienten.

Genetisk profilering från standard paraffininbäddade tumörer

En nyckel till bred tillämpning av denna metod är användningen av standard paraffininbäddade tumörblock. Dr. David Kerr noterar att det är tekniskt utmanande men möjligt att extrahera RNA från dessa prover, som alla patologilaboratorier rutinmässigt hanterar. Detta eliminerar behovet av svåråtkomlig fryst färsk tumörvävnad, vilket gör avancerad molekylär profilering tillgänglig för kliniker över hela världen, inte bara stora akademiska centra som Oxford. Dr. Anton Titov bekräftar att detta är en avgörande framgång för att göra precisionsmedicin tillgänglig för alla.

Integrering av tumör- och värdgenetiska data för behandlingsbeslut

Den mest heltäckande bilden för behandlingsbeslut fås genom att kombinera data från både tumören och patienten. Dr. David Kerr betonar att genetik i kolorektalcancern och patienten är nära sammanlänkade. En holistisk ansats som kombinerar tumörbiologi med patientens genetiska respons på kemoterapi tar precisionsmedicin till en ny nivå. Denna dubbla analys ger en omfattande förståelse av både behandlingseffekt och potentiell toxicitet, och vägleder verkligen personaliserad vård.

Minskning av onödig kemoterapi vid stadium 2 koloncancer

Den kliniska betydelsen av denna genetiska profilering är stor när det gäller att minska överbhandling. För stadium 2 kolorektalcancer genomgår majoriteten av patienterna kemoterapi utan att dra nytta. 7-geners signaturen adresserar detta genom att identifiera den lilla undergruppen med hög risk som behöver behandling, och den större gruppen med låg återfallsrisk som kan skonas från toxicitet, social påfrestning och ekonomisk kostnad av onödig kemoterapi.

Framtiden för personaliserad onkologi vid kolorektalcancer

Dr. David Kerrs arbete pekar mot en framtid där varje behandlingsplan för kolorektalcancer är skräddarsydd för individen. Genom att använda genetisk profilering för både prognos och toxicitetsprediktion kan onkologer maximera terapeutisk effekt samtidigt som de minimerar skada. Detta är höjdpunkten av personaliserad onkologi, och säkerställer att rätt patient får rätt läkemedel i rätt dos, vilket i slutändan förbättrar överlevnad och livskvalitet för kolorektalcancerpatienter över hela världen.

Fullständig transkript

Dr. Anton Titov, MD: Hur kan genetisk profilering av kolorektalcancer hjälpa till att identifiera patienter som riskerar allvarlig toxicitet från kemoterapi? Användning av tumör-DNA och RNA samt patientens genetiska data för att förutsäga behandlingseffekt vid koloncancer. Vilka patienter behöver inte systemisk kemoterapi efter resektion av primär kolorektalcancer?

Du skriver: "Vi måste behandla hundra stadium 2-patienter med kolorektalcancer för att bota 3 eller 4. Upp till 40% av de behandlade patienterna kommer att drabbas av betydande toxicitet. De kommer att möta tydlig social och ofta ekonomisk påfrestning av sex månaders öppenvårdsbehandling med kemoterapi."

Du har utvecklat en speciell metod för genetisk profilering av kolorektalcancer. Den hjälper till att identifiera vilka patienter som får störst nytta av kemoterapi. Kan du berätta mer om denna upptäckt? Hur hjälper den vid val av personaliserad terapi för kolorektalcancer?

Dr. David Kerr, MD: Du formulerade det mycket bra. Vi har studerat prognostiska markörer för kolorektalcancerpatienter. Vi genomförde ett stort experiment i samarbete med företaget Genomic Health. Vi extraherade RNA från kolorektaltumörer inbäddade i paraffinblock.

Varför är det viktigt? Eftersom alla patologilaboratorier i världen är skickliga på att hantera paraffininbäddade tumörprover. Detta ger oss en stor provbas att arbeta med. Att extrahera RNA för molekylär profilering från dessa prover är tekniskt utmanande.

Vi samarbetade med Genomic Health och NSABP, en stor amerikansk klinisk prövningsgrupp, för genomisk profilering av kolorektalcancer. Vi studerade 4 000 patienter och identifierade en uppsättning på 7 gener.

Dessa 7 gener kan identifiera stadium 2-patienter med högst risk för canceråterfall. Uttrycksmönstret för dessa gener ger viktig information. Det identifierar patienter som kommer att dra nytta av adjuvant kemoterapi efter operation för stadium 2 kolorektalcancer.

De 7 generna identifierar också patienter med mycket god prognos, där risken för återfall är mycket låg. De skulle inte dra nytta av adjuvant kemoterapi efter kirurgi.

Som du sa, kan genetisk profilering av tumören undvika onödig överbehandling med potentiellt toxisk kemoterapi för vissa patienter som inte skulle ha nytta av den.

Det är viktigt att studera RNA-profiler i kolorektaltumörer, men också att analysera patientens risk för toxicitet från kemoterapi. Detta hjälper till att förutsäga biverkningar.

Vi har nyligen avslutat en genombreddsassociationsstudie där vi identifierade ärftliga genetiska varianter (SNPer). Detta talar om för oss vilka patienter som löper störst risk för livshotande eller allvarlig toxicitet. Vi kallar detta "toxnostik".

Vi publicerade en artikel i Nature Reviews om denna metod. Den tillåter oss att i förväg identifiera patienter med hög risk för allvarlig toxicitet, så att vi kan anpassa kemoterapidoser.

I vissa fall kan vi hitta patienter med mycket hög risk för dödlig toxicitet, som bör undvika kemoterapi helt.

Dr. Anton Titov, MD: Att kombinera en genetisk profil av tumör och patient ger en mycket heltäckande bild. Vi kan hitta de patienter som får störst nytta av kemoterapi.

Det är ett verkligt exempel på personaliserad medicin. Du studerar inte bara tumören, utan också patienten. Precisionsmedicin på båda fronterna är ett exempel på modern cancerbehandling.

Dr. David Kerr, MD: Exakt! Vi kan inte ignorera genetik i både tumören och patienten. De två hänger ihop. Vi måste behandla hela patienten, inte bara tumören.

Vi kan inte behandla cancern oberoende av patienten. Vi måste kombinera kunskap om tumörbiologi med hur patienten genetiskt svarar på kemoterapi.

Denna ansats låter oss se båda sidorna av behandlingen. Den tar precisionsmedicin för kolorektalcancerpatienter till en ny nivå genom att kombinera kunskap om effekt och toxicitet.

Dr. Anton Titov, MD: Som du påpekat krävs ingen speciell förberedelse av tumörprovet. Standardförberedelse av biopsi eller kirurgiskt prov kan användas för DNA-mikromatristestning.

Dr. David Kerr, MD: Molekylär profilering av paraffininbäddade tumörprover gör det mycket enklare. Det är svårt att få tillgång till stora mängder färska frysta prover, även på en avancerad klinik som Oxford.

Att få färsk fryst tumörvävnad från patient till labb är utmanande, även för vårt utmärkta patologilaboratorium.

Dr. Anton Titov, MD: Genetisk profilering från paraffininbäddade tumörer gör det mycket enklare. Vår metod kan då användas av många fler laboratorier världen över.

Detta är en mycket viktig framgång. Det hjälper till att behandla fler patienter och kommer att minska toxiciteten från cancerbehandling samt förbättra effektiviteten.

Dr. David Kerr, MD: Vi kommer att tillämpa precisionsmedicin (personaliserad medicin) på behandling av koloncancer. Vi kommer att identifiera bättre prognostiska faktorer. Molekylära tumörmarkörer förutsäger prognos och toxicitet. Genetisk profilering hjälper till att välja den bästa terapin.