Mikrosatellitinstabilitet vid kolorektalcancer: Nyckeln till precisionsbehandling

Hoppa till avsnitt

• Vad är mikrosatellitinstabilitet?
• Upptäckt och historisk bakgrund
• Så fungerar MSI-testning
• Sambandet mellan MSI och Lynch syndrom
• Kemoterapisvar vid MSI-tumörer
• Prognostisk betydelse av MSI
• Personanpassad behandlingsstrategi
• Fullständig transkription

Vad är mikrosatellitinstabilitet?

Mikrosatellitinstabilitet (MSI) är en genetisk signatur som förekommer i cirka 15 % av kolorektalcancrar och utgör en särskild molekylär undertyp. Enligt Dr. C. Richard Boland uppstår MSI när tumörceller på grund av bristfällig DNA-mismatchreparation inte kan replikera korta, repetitiva DNA-sekvenser – så kallade mikrosatelliter – korrekt.

Dessa mikrosatelliter består av upprepande nukleotidmönster (som AAAAA eller CACACACA) som normalt förblir stabila vid celldelning. När mismatchreparationen inte fungerar, ackumulerar tumörerna hundratusentals mutationer i dessa sekvenser, vilket skapar MSI-karaktäristiken som har stor betydelse för behandlingsval.

Upptäckt och historisk bakgrund

Fram till mitten av 1990-talet, enligt Dr. C. Boland, baserades klassificeringen av kolorektalcancer enbart på mikroskopiska drag som tumördifferentiering – egenskaper som gav lite terapeutisk vägledning. Upptäckten av MSI revolutionerade förståelsen av kolorektalcancer genom att införa molekylära diagnostiska metoder.

Dr. C. Richard Boland betonar att detta genombrott gjorde det möjligt för kliniker att gå bortom grova morfologiska bedömningar till precisa genetiska profiler som direkt styr behandlingsstrategier och förutsäger patientutfall.

Så fungerar MSI-testning

Nuvarande MSI-testning undersöker specifika mikrosatellitsekvenser som är mycket känsliga för brister i mismatchreparation. Dr. C. Boland förklarar de diagnostiska kriterierna: "Om två eller fler mikrosatellitsekvenser är muterade, räknas det som mikrosatellitinstabilitet."

Detta enkla men kraftfulla test identifierar både ärftliga Lynch syndrom-cancrar (orsakade av germlinjemutationer i mismatchreparationsgener) och sporadiska fall (ofta orsakade av tystnad av MLH1-genen genom metylering). Testets kliniska nytta sträcker sig bortom diagnos till terapeutiskt beslutsfattande.

Sambandet mellan MSI och Lynch syndrom

Dr. C. Richard Boland framhåller att MSI-testning från början hjälpte till att identifiera nästan alla fall av Lynch syndrom, en ärftlig sjukdom som står för cirka 3 % av kolorektalcancrar. Samma test upptäcker också ytterligare 12 % sporadiska kolorektalcancrar med epigenetisk MLH1-tystnad.

Denna dubbla diagnostiska förmåga gör MSI-testning ovärderlig både för genetisk rådgivning i familjer och för behandlingsplanering för enskilda patienter, och skapar således en brygga mellan ärftlig cancerriskanalys och precisionsonkologi.

Kemoterapisvar vid MSI-tumörer

MSI-status påverkar kemoterapiens utfall avgörande. Dr. Boland avslöjar det banbrytande fyndet: "Tumörer med mikrosatellitinstabilitet fick ingen ytterligare nytta av kemoterapi – tvärtom orsakade den skada." Detta motintuitiva svarmönster kräver anpassad behandling.

Forskning visar att 5-fluorouracil-baserade regimen, som är standard vid mikrosatellitstabila tumörer, faktiskt kan försämra utfallen vid MSI-hög kolorektalcancer, vilket driver fram alternativa behandlingsstrategier för denna molekylära undertyp.

Prognostisk betydelse av MSI

Trots sitt sämre svar på kemoterapi har MSI-höga kolorektalcancrar generellt en bättre naturlig prognos. Dr. C. Richard Boland beskriver detta som "två konkurrerande fenomen" – medan dessa tumörer är mindre aggressiva av sig själva, kan konventionella behandlingar upphäva deras överlevnadsfördel.

Studier visar att MSI-höga patienter ofta har förbättrad överlevnad när de inte behandlas eller när de får immunterapi istället för traditionell kemoterapi, vilket understryker vikten av korrekt molekylär klassificering före behandlingsstart.

Personanpassad behandlingsstrategi

Dr. Boland betonar att MSI-testning är det första kritiska steget inom precisionsmedicin för kolorektalcancer. "Det var det första steget in i personanpassad medicin för kolorektalcancerbehandling," säger han, och framhåller hur molekylär stratifiering styr terapeutiska beslut.

Nuvarande riktlinjer rekommenderar MSI-testning för alla kolorektalcancrar, eftersom resultaten avgör möjlighet till både kemoterapiundvikande och nya immunterapier som visar särskilt goda resultat för MSI-höga tumörer på grund av deras höga mutationsbörda.

Fullständig transkription

Dr. Anton Titov: Vad är mikrosatellitinstabilitet vid kolorektalcancer? Vad innebär hög mikrosatellitinstabilitet för cancerprognos? Hur väljer vi kemoterapi hos cancerpatienter med hög mikrosatellitinstabilitet?

Dr. C. Boland: Prestationsmedicin vid behandling av kolorektalcancer innebär att vi måste dela upp begreppet tjocktarmscancer som en entitet till många olika typer av tjocktarmscancrar som skiljer sig åt genom distinkta molekylära egenskaper. Cirka 15 % av kolorektalcancertumörer har en specifik genetisk förändring kallad mikrosatellitinstabilitet. Mikrosatellitinstabilitet vid tjocktarmscancer är mycket viktig för behandlingsval och prognos.

Dr. Anton Titov: Vad är mikrosatellitinstabilitet vid tjocktarmscancer? Vilken roll spelar mikrosatellitinstabilitet för att anpassa behandlingen och bedöma prognos vid kolorektalcancer?

Dr. C. Boland: Utmärkt fråga! Låt oss gå tillbaka och se det historiskt. Förr i tiden, före mitten av 1990-talet, var de enda egenskaper vi kunde använda för att skilja en tjocktarmscancer från en annan: var den väl- eller dåligt differentierad och producerade den mycket mucin? Inget av detta var särskilt hjälpsamt. Vi använde dem inte för några terapeutiska beslut.

Sedan upptäcktes mikrosatellitinstabilitet i kolorektalcancertumörer. Mikrosatellitinstabilitet är en typ av genetisk signatur. Mikrosatellitsekvenser är korta, repetitiva nukleotidsekvenser i DNA. Till exempel en lång rad adeniner eller CA-nukleotider som upprepas om och om igen i DNA.

Mikrosatellitsekvenser replikeras exakt från föräldercell till dottercell. Men de kräver DNA-mismatchreparationssystemet för att replikationen ska ske korrekt. Så i cancrar med defekt DNA-mismatchreparationsaktivitet kan cellerna inte replikera dessa sekvenser ordentligt. Tumören får då hundratusentals mutationer i dessa mikrosatellitsekvenser.

Vi valde mikrosatellitsekvenser som är mycket känsliga för förlust av DNA-mismatchreparationsaktivitet. Man kan sedan göra ett enkelt test. Om två eller fler mikrosatellitsekvenser är muterade, är det mikrosatellitinstabilitet.

Dr. C. Boland: Det första vi fann ledde oss till nästan alla Lynch syndrom-tjocktarmscancrar och ytterligare 12 % av kolorektalcancerfall som hade gen-tystnad orsakad av metylering av MLH1-genen. Det gav oss kunskap om ärftlighet av kolorektalcancer i familjer.

Vi insåg också att tumörer med mikrosatellitinstabilitet inte svarade på samma sätt på kemoterapi. De fick ingen ytterligare nytta av kemoterapi. Det fanns till och med en risk för extra skada från kemoterapi vid tjocktarmscancer med mikrosatellitinstabilitet.

Men samtidigt hade tjocktarmscancrar med mikrosatellitinstabilitet en bättre naturlig prognos. Så det fanns två konkurrerande fenomen. Patienter med mikrosatellitinstabilitet i kolorektala tumörer hade större chans att överleva cancern. Men vi kunde samtidigt inte hjälpa dessa patienter genom att ge dem standardkemoterapi.

Det var det första steget in i personanpassad medicin för kolorektalcancerbehandling.