En patients guide till behandling av hormonpositiv metastaserande bröstcancer

Innehållsförteckning

• Introduktion: Förstå din cancertyp
• Nuvarande standardbehandling: CDK 4/6-hämmare
• Kliniska överväganden: Uppför sig alla CDK 4/6-hämmare likadant?
• Behandlingsöverväganden för särskilda patientgrupper
• Spelar din tumors biologi roll? Biomarkörernas betydelse
• Framtida inriktningar och nya behandlingar på horisonten
• Sammanfattning och viktiga slutsatser
• Källinformation

Introduktion: Förstå din cancertyp

Östrogenreceptorpositiv, HER2-negativ bröstcancer (ofta kallad luminal typ) är den vanligaste formen av sjukdomen och står för cirka 70 % av alla bröstcancerfall. Trots att patienter fått den bästa möjliga behandlingen efter den första diagnosen, kommer mellan 5 % och 25 % att drabbas av återfall. Cancern kan ibland återkomma många år efter den ursprungliga diagnosen.

En mindre andel patienter diagnosticeras med de novo metastaserande bröstcancer (MBC), vilket innebär att cancern redan har spridit sig till andra delar av kroppen vid tidpunkten för första diagnosen. I de senaste stora kliniska prövningarna utgjorde dessa patienter cirka 30 % av deltagarna. Det är viktigt att veta att metastaserande bröstcancer för närvarande anses vara obotlig.

De primära målen med behandlingen är att hjälpa patienter att leva längre, bibehålla eller förbättra deras livskvalitet, hantera symtom och respektera deras personliga önskemål och mål för vården.

Nuvarande standardbehandling: CDK 4/6-hämmare

Den etablerade förstahandsbehandlingen för avancerad luminal bröstcancer är en kombination av endokrin terapi (ET) och cyklinberoende kinas (CDK) 4/6-hämmare. Detta gäller oavsett hur långt sjukdomen har spridits. Standardmetoden innebär användning av flera linjer av endokrina och riktade behandlingar tills cancern utvecklar resistens, vid vilken tidpunkt palliativ kemoterapi övervägs.

Att förstå varför cancern blir resistent mot hormonterapi och att utveckla nya behandlingsalternativ är bland de största utmaningarna inom nuvarande cancerforskning. Ett annat område med intensivt fokus är att förbättra behandlingar för när endokrin terapi slutar fungera. Utvecklingen av antikropp-läkemedelkonjugat (ADCs) är särskilt lovande, och några av dessa läkemedel förväntas snart bli en del av standardbehandlingen mot denna sjukdom.

Kliniska överväganden: Uppför sig alla CDK 4/6-hämmare likadant?

Baserat på resultaten från flera stora fas III-kliniska prövningar används tre CDK 4/6-hämmare—palbociclib (Ibrance), abemaciclib (Verzenio) och ribociclib (Kisqali)—i kombination med endokrin behandling. Denna kombination är inte bara en standardbehandling utan anses vara ett av de största genombrotten inom bröstcanceronkologi under de senaste tjugo åren.

Huvudresultaten från dessa avgörande prövningar sammanfattas i tabellen nedan. Nuvarande medicinska riktlinjer rekommenderar att nästan varje patient med avancerad luminal bröstcancer behandlas med en CDK 4/6-hämmare. Denna rekommendation baseras på en kliniskt meningsfull fördel när det gäller progressionsfri överlevnad (PFS) som setts i alla prövningar.

Nyckelresultat från prövningar:

• PALOMA-2 (Palbociclib + Letrozol): Median PFS var 24,8 månader jämfört med 14,5 månader med placebo (Hazard Ratio [HR] 0,58).
• MONALEESA-2 (Ribociclib + Letrozol): Median PFS var 25,3 månader jämfört med 16,0 månader med placebo (HR 0,56). Fördel med total överlevnad (OS) var också signifikant (HR 0,76).
• MONARCH-3 (Abemaciclib + NSAI): Median PFS var 28 månader jämfört med 14,7 månader med placebo (HR 0,54).
• Liknande signifikanta fördelar observerades i andra linjen och hos premenopausala kvinnor när de kombinerades med andra endokrina läkemedel som fulvestrant.

Även om resultaten övergripande är likartade, finns vissa skillnader. En signifikant fördel med total överlevnad (OS) observerades i prövningar med ribociclib (MONALEESA-2, -3, -7) och abemaciclib (MONARCH-2), men inte i de två stora prövningarna med palbociclib (PALOMA-2 och -3). Anledningen till denna skillnad är inte helt klar men kan relateras till patienturval eller hur sjukdomen beter sig efter progression på dessa läkemedel.

Den bästa sekvensen av olika endokrina bärande läkemedel beror på vilka läkemedel en patient tidigare har fått, hur länge de svarade på dem, omfattningen av sjukdomen, patientens preferenser och läkemedelstillgänglighet. Den längsta PFS uppnås generellt när dessa kombinationer används som förstalinjebehandling.

Behandlingsöverväganden för särskilda patientgrupper

Historiskt sett har premenopausala kvinnor varit underrepresenterade i cancerprövningar. MONALEESA-7-prövningen fokuserade specifikt på denna grupp (672 patienter) och visade att fördelen med att lägga till en CDK 4/6-hämmare till endokrin terapi (med ovarie suppression) var jämförbar med den som ses hos postmenopausala kvinnor. En separat studie fann till och med att premenopausala patienter hade en längre PFS med palbociclib + ET (20 månader) än med kemoterapi (14,4 månader), vilket stöder användningen av dessa kombinationer hos yngre patienter.

Äldre patienter är också ofta underrepresenterade. En gemensam analys av palbociclibprövningar som inkluderade 304 patienter i åldern 65 år eller äldre fann att behandlingens effektivitet bibehölls, med en median PFS på 27,5 månader för patienter i åldern 65–74. Livskvaliteten bibehölls också. Data för patienter över 75 eller de med betydande skörhet är dock fortfarande begränsade, och läkare måste vara särskilt uppmärksamma på potentiella läkemedelsinteraktioner i denna population.

Manliga patienter var berättigade till endast en stor prövning (MONALEESA-3), och även om rekryteringen var snabb, slutade inga bli inkluderade. En separat real-world-studie inkluderade ett litet antal män (1,2 %, 39 patienter), men detta antal är för lågt för att dra specifika slutsatser. Trots brist på data rekommenderar nuvarande riktlinjer att män erbjuds samma behandlingsalternativ som kvinnor.

Spelar din tumors biologi roll? Biomarkörernas betydelse

De vanligaste molekylära förändringarna i denna typ av bröstcancer är mutationer i ESR1- och PIK3CA-generna. En ESR1-mutation finns ofta efter tidigare behandling med en aromatashämmare (hos 30 %–40 % av patienterna) och är typiskt associerad med en sämre prognos. En PIK3CA-förändring förekommer hos cirka 40 % av patienterna och verkar vara kopplad till sämre total överlevnad och resistens mot kemoterapi.

Viktigt är att fördelen med att lägga till en CDK 4/6-hämmare till endokrin terapi verkar gälla oavsett om dessa specifika mutationer är närvarande. Forskare gör enastående ansträngningar för att hitta biomarkörer som förutspår vem som kommer att svara bäst på dessa läkemedel med avancerad genetisk testning.

Till exempel föreslog en stor poolad analys att patienter med förändringar i vissa gener (FRS2, PRKCA, MDM2, ERBB2, AKT1_E17K, BRCA1/2) kan ha en större fördel av ribociclib, medan förändringar i andra gener (CHD4, BCL11B, ATM, CDKN2A/2B/2C) kan vara kopplade till resistens. Dessa fynd anses dock fortfarande vara hypotesgenererande och inte ännu redo för användning i vardaglig klinisk praxis.

Övervakning av cancer-DNA i blodet (ctDNA) under behandling kan vara ett bättre sätt att förutspå långsiktiga utfall än ett enskilt test i början. PADA-1-prövningen visade att patienter vars ctDNA visade en ökning av ESR1-mutationer kunde dra nytta av att byta behandling tidigt, innan cancern visade synliga tecken på progression.

Sammanfattningsvis, medan en enorm ansträngning har gjorts för att hitta biomarkörer, används för närvarande inga för att besluta om behandling. Närvaron av vissa mutationer och deras förändringar över tid har dock ett tydligt prognostiskt värde, vilket innebär att de kan hjälpa till att indikera sjukdomens sannolika förlopp.

Framtida inriktningar och nya behandlingar på horisonten

När cancern progresserar på CDK 4/6-hämmare visar molekylär profilering ofta nya genetiska förändringar, såsom förändringar i FGFR-vägen eller, i cirka 5 % av fallen, RB1-genmutationer. Att förstå dessa resistensmekanismer är nyckeln till att utveckla nästa linje av terapier.

Ett av de mest lovande utvecklingsområdena är för antikropp-läkemedelkonjugat (ADCs). Dessa är sofistikerade läkemedel designade för att leverera ett potent kemoterapeutiskt ämne direkt till cancerceller genom att fästa det till en antikropp som söker upp dessa celler. Detta riktade tillvägagångssätt syftar till att maximera skadan på cancern samtidigt som biverkningarna för patienten minimeras. Översikten noterar att några av dessa ADCs sannolikt snart kommer att bli en standarddel av behandlingsarsenalen.

För den lilla undergruppen av patienter med ER-positiv metastaserande bröstcancer som också har en ärftlig germlin BRCA-mutation är PARP-hämmare som olaparib eller talazoparib ett viktigt behandlingsalternativ. Den bästa sekvensen för användning av PARP-hämmare jämfört med CDK 4/6-hämmare är fortfarande okänd, men med tanke på den totala överlevnadsfördel som setts med CDK 4/6-hämmare rekommenderas de generellt först.

Sammanfattning och viktiga slutsatser

Behandlingslandskapet för hormonreceptorpositiv, HER2-negativ metastaserande bröstcancer har revolutionerats av introduktionen av CDK 4/6-hämmare i kombination med endokrin terapi. Detta tillvägagångssätt är standardförstahandsbehandling för de flesta patienter och erbjuder betydande förseningar i sjukdomsprogression och, för vissa läkemedel, en förbättring av den totala överlevnaden.

Behandlingsbeslut anpassas baserat på en patients menopausstatus, tidigare behandlingar och övergripande hälsa. Medan omfattande forskning pågår för att hitta biomarkörer som kan förutspå svar, används inga ännu rutinmässigt för att välja terapi. Framtiden är ljus, med flera nya läkemedelsklasser, särskilt antikropp-läkemedelkonjugat, som visar stor potential för att behandla sjukdomen efter att den blivit resistent mot nuvarande standardterapier.

Källinformation

Originalartikelns titel: How I treat endocrine-dependent metastatic breast cancer
Författare: A. Gombos, A. Goncalves, G. Curigliano, R. Bartsch, J. A. Kyte, M. Ignatiadis, A. Awada
Publikation: ESMO Open, Volume 8, Issue 2, 2023
Denna patientvänliga artikel baseras på peer-granskad forskning och syftar till att omfattande översätta det ursprungliga vetenskapliga innehållet för en bildad patientpublik, med bevarande av alla nyckeldata, fynd och klinisk kontext.