Autolog stamcellstransplantation vid multipel skleros: Resultat i klinisk praktik och implikationer för patienter

Innehållsförteckning

• Introduktion: Förstå stamcellsbehandling vid MS
• Studiemetodik och patienturval
• Patientkarakteristik före behandling
• AHSCT-behandlingsprocessen
• Huvudresultat: Effektutfall
• Säkerhetsprofil och biverkningar
• Faktorer som påverkar behandlingsresultat
• Vad detta betyder för patienter
• Studiebegränsningar
• Patientrekommendationer
• Källinformation

Introduktion: Förstå stamcellsbehandling vid MS

Autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (AHSCT) är ett lovande behandlingsalternativ vid multipel skleros som syftar till att återställa immunsystemet och stoppa den inflammatoriska attacken mot nervsystemet. Behandlingen innebär att patientens egna stamceller samlas in, varefter immunsystemet undertrycks med cytostatika. Därefter återförs stamcellerna för att bygga upp ett nytt immunsystem utan den autoimmuna aktivitet som kännetecknar MS.

Forskningen publicerad i Neurology undersöker hur denna behandling fungerar i klinisk praktik, snarare än i strikt kontrollerade försöksmiljöer. Denna skillnad är viktig eftersom studier i klinisk praktik inkluderar ett bredare spektrum av patienter som bättre representerar den generella MS-populationen. Detta ger värdefulla insikter i hur behandlingen presterar utanför idealiska forskningsförhållanden.

Studiemetodik och patienturval

Denna retrospektiva studie analyserade 120 patienter med multipel skleros som behandlades i följd mellan 2012 och 2019 på två sjukhus i London: King's College Hospital och Hammersmith Hospital. Forskarna inkluderade alla patienter som hade minst 6 månaders uppföljningsdata eller som avled efter behandling, vilket säkerställde en omfattande registrering av utfall.

Forskningsgruppen etablerade strikta inklusionskriterier för att identifiera lämpliga kandidater för AHSCT. Patienterna behövde ha en bekräftad MS-diagnos enligt McDonald-kriterierna, vara mellan 18 och 65 år, ha en sjukdomsduration på högst 15 år sedan diagnos, och ha en Expanded Disability Status Scale (EDSS)-poäng mellan 0 och 6,5. Avgörande var att patienterna behövde visa tecken på "inflammatorisk aktiv MS" med MRI-aktivitet under de föregående 12 månaderna.

För patienter med relapsing-remitting MS (RRMS) fanns ett ytterligare krav på att ha misslyckats med minst en högeffektiv sjukdomsmodifierande terapi (DMT), inklusive läkemedel som alemtuzumab, mitoxantron, natalizumab eller ocrelizumab. Varje fall granskades av ett multidisciplinärt team med både neurologer och transplantationshematologer för att säkerställa lämpligt patienturval.

Patientkarakteristik före behandling

Studiepopulationen utgjordes av en varierad grupp MS-patienter med olika sjukdomsförlopp. Av de 120 deltagarna hade 58 (48 %) relapsing-remitting MS, 40 (33 %) sekundär progressiv MS och 22 (18 %) primär progressiv MS. Könsfördelningen var nästan jämn med 58 kvinnor (48 %) och 62 män (52 %).

Patienternas medelålder var 42,3 år och den genomsnittliga sjukdomsdurationen sedan diagnos var 8,9 år. Median-EDSS-poängen vid baseline var 6,0, vilket indikerar måttlig till signifikant funktionsnedsättning där patienter vanligtvis behöver assistans för att gå. Viktigt är att 90 % av de utvärderbara patienterna visade MRI-aktivitet under de 12 månaderna före behandling, vilket bekräftade aktiv inflammatorisk sjukdom.

Tidigare behandlingshistorik visade att patienter i genomsnitt hade provat 1,7 sjukdomsmodifierande terapier före AHSCT. De med RRMS hade provat fler behandlingar (genomsnitt 2,3) jämfört med progressiva former. Sjuttio patienter (58 %) hade tidigare provat minst en högeffektiv DMT, varav 19 fått alemtuzumab och 58 fått natalizumab.

AHSCT-behandlingsprocessen

Behandlingsprocessen följde standardiserade protokoll på båda sjukhusen, med vissa variationer i specifika procedurer. Processen inleddes med stamcellmobilisering med cytostatikan cyklofosfamid, följt av granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) för att stimulera stamcellsproduktion. På King's College Hospital fick de flesta patienter cyklofosfamid 4 g/m² över 2 dagar, medan Hammersmith Hospital använde 2 g/m² över 1 dag.

Konditioneringscytostatika före stamcellsinfusion bestod av cyklofosfamid (50 mg/kg i 4 dagar) och kanin anti-tymocytglobulin (rATG) för in vivo lymfdepletion. Den mediana CD34+ stamcellsdosen som samlades in var 7,17 × 10⁶/kg på King's College och 7,75 × 10⁶/kg på Hammersmith. Patienterna var inlagda i median 22 dagar, och neutrofilengraftment inträffade i median 12 dagar efter transplantation.

Signifikanta skillnader uppstod mellan de två centren i behandlingsdetaljer. King's College Hospital hade längre vistelsetid (median 26 dagar mot 20 dagar) och längre tid till neutrofilengraftment (median 13 dagar mot 11 dagar), möjligen relaterat till deras högre cyklofosfamiddos under mobilisering.

Huvudresultat: Effektutfall

Studien visade imponerande effektutfall över flera mått på sjukdomsaktivitet. Den årliga relapsfrekvensen sjönk dramatiskt från 0,46 ± 0,57 under de 2 åren före transplantation till 0,08 ± 0,38 under uppföljningsperioden efter behandling, vilket är en statistiskt signifikant reduktion (p < 0,001).

Relapsfri överlevnad var excellent: 93 % av alla patienter förblev relapsfria 2 år efter AHSCT, och 87 % vid 4 år. Viktigt är att alla relapser efter behandling endast inträffade hos patienter med RRMS, och inom denna undergrupp var relapsfri överlevnad 87 % vid 2 år och 77 % vid 4 år.

MRI-resultaten var lika imponerande. Nittio procent av deltagarna hade inga nya MRI-lesioner upptäckta 2 år efter behandling, och 85 % förblev lesionsfria vid 4 år. Reduktionen av nya T2-lesioner var statistiskt signifikant (p < 0,0001) vid jämförelse av de 12 månaderna före behandling med uppföljningsperioden upp till 4 år efter transplantation.

Funktionsnedsättningsutfall visade större variation mellan MS-subtyper. Den genomsnittliga EDSS-poängförändringen var +0,25 under de 12 månaderna före behandling men endast +0,02 under de 12 månaderna efter terapi. Patienter med RRMS visade genomsnittlig förbättring i EDSS-poäng (-0,17), medan de med progressiv MS visade fortsatt försämring (+0,24).

Långsiktiga funktionsnedsättningsutfall mätta med bekräftad EDSS-försämring visade att 75 % av hela populationen förblev fri från funktionsnedsättningsprogression vid 2 år, minskande till 65 % vid 4 år. Det fanns ingen signifikant skillnad i funktionsnedsättningsprogression mellan RRMS- och progressiv MS-undergrupper.

Säkerhetsprofil och biverkningar

Säkerhetsdata avslöjade betydande behandlingsrelaterade risker som patienter måste noggrant överväga. Nästan 90 % av de behandlade patienterna upplevde minst en tidig komplikation efter AHSCT. De vanligaste biverkningarna inkluderade feber, infektioner, gastrointestinala symptom och olika behandlingsrelaterade komplikationer.

Tragiskt nog inträffade 3 behandlingsrelaterade dödsfall inom 100 dagar efter transplantation, vilket motsvarar en mortalitet på 2,5 %. Alla tre dödsfallen inträffade efter vätskeöverbelastning och hjärt- eller respiratorisk svikt. Två patienter hade primär progressiv MS (åldrar 58 och 42), och en hade RRMS (ålder 51), alla med EDSS-poäng på 6,5 vid baseline.

Ytterligare analys avslöjade att vätskeöverbelastning (definierad som >5 % viktökning med ödem som krävde ytterligare diuretika) inträffade hos 78 av 118 patienter (66 %), vanligtvis cirka 3 dagar efter första dosen av anti-tymocytglobulin. Centerskillnader uppstod i komplikationsfrekvens, med King's College Hospital som visade högre frekvens av feber, positiva odlingar, neutropeni och återinläggning efter mobilisering, möjligen relaterat till deras högre cyklofosfamiddos.

Faktorer som påverkar behandlingsresultat

Forskarna genomförde detaljerade analyser för att identifiera faktorer som kan förutsäga behandlingsframgång eller misslyckande. De fann att Epstein-Barr virus (EBV)-reaktivering och monoklonal paraproteinemi (onormala proteiner i blodet) var associerade med sämre utfall för funktionsnedsättningsprogression.

Statistisk analys identifierade höga paraproteinnivåer (>5 g/L) som den enda signifikanta variabeln associerad med bekräftad EDSS-poängprogression över 4 år, med en oddsratio på 1,07 (95 % konfidensintervall 1,03–1,10, p < 0,001). Intressant nog förutsade paraproteinnivåer inte relapser eller nya MRI-lesioner, vilket antyder ett specifikt samband med funktionsnedsättningsprogression snarare än inflammatorisk aktivitet.

Viral reaktivering var vanlig efter behandling, med cytomegalovirus detekterat i 26 fall som krävde förebyggande behandling. Epstein-Barr virus-reaktivering inträffade hos 63 patienter (53 %), vanligtvis cirka 41 dagar efter transplantation, och de flesta fall löste sig spontant utan specifik behandling.

Vad detta betyder för patienter

Denna studie i klinisk praktik ger övertygande bevis för att autolog stamcellstransplantation effektivt kan undertrycka multipel skleros-aktivitet under längre perioder. De höga frekvenserna av relapsfrihet (93 % vid 2 år) och MRI-aktivitetsundertryckning (90 % lesionsfria vid 2 år) visar att AHSCT signifikant kan ändra sjukdomsförloppet för många patienter.

De olika utfallen mellan MS-subtyper har viktiga implikationer för behandlingsbeslut. Patienter med relapsing-remitting MS visade faktisk förbättring i funktionsnedsättningspoäng efter behandling, medan de med progressiva former fortsatte att försämras, om än i en potentiellt långsammare takt. Detta antyder att tidpunkten för intervention är avgörande, med bättre utfall förväntade när behandling sker under den inflammatoriska fasen av MS snarare än efter att signifikant neurodegeneration har inträffat.

Den betydande riskprofilen, inklusive en mortalitet på 2,5 % och hög incidens av allvarliga komplikationer, understryker att AHSCT förblir en intensiv behandling som kräver noggrant patienturval och hantering på erfarna centra. Vätskeöverbelastningskomplikationerna som observerades hos 66 % av patienterna belyser behovet av vaksam övervakning och förebyggande åtgärder under behandling.

Studiebegränsningar

Denna studie har flera viktiga begränsningar som påverkar hur vi tolkar resultaten. Som en retrospektiv analys snarare än en randomiserad kontrollerad studie är evidensen graderad som Klass IV, den lägsta evidensnivån enligt neurologiska forskningsstandarder. Bristen på en kontrollgrupp innebär att vi inte definitivt kan tillskriva utfallen till behandlingen snarare än naturlig sjukdomsvariation.

Den relativt korta medianuppföljningen på 21 månader (intervall 6–85 månader) begränsar vår förståelse av långsiktiga utfall bortom 4 år. Dessutom förhindrar den enarmsdesignen direkt jämförelse med andra behandlingar eller med obehandlade patienter, vilket gör det svårt att bedöma de relativa fördelarna mot nyare högeffektiva sjukdomsmodifierande terapier.

Skillnader i behandlingsprotokoll och patientbehandling mellan olika centra introducerar variationer som kan påverka utfallen. Den högre dosen cyklofosfamid vid ett center verkade associerad med längre vistelser på sjukhus och olika komplikationsprofiler, vilket tyder på att protokolloptimering fortfarande är en pågående process.

Patientrekommendationer

Baserat på denna forskning bör patienter som överväger autolog stamcellstransplantation för multipel skleros:

1. Söka behandling vid erfarna centra med multidisciplinära team som inkluderar både neurologer och transplantationshematologer
2. Noga överväga tidpunkten – tidigare intervention under den relapserande-remitterande fasen verkar associerad med bättre utfall
3. Genomgå en noggrann förebehandlingsutvärdering inklusive bedömning av riskfaktorer såsom potential för vätskeöverbelastning
4. Ha realistiska förväntningar om både de betydande fördelarna och de avsevärda riskerna, inklusive dödligheten på 2,5 %
5. Delta i långtidsuppföljning för att bidra till vår förståelse av utökade utfall bortom 4–5 år

Patienter bör diskutera dessa fynd med sina vårdgivare för att avgöra om AHSCT (autolog hematopoetisk stamcellstransplantation) utgör ett lämpligt behandlingsalternativ med hänsyn till deras specifika sjukdomskarakteristika, tidigare behandlingshistorik och personliga risktolerans.

Källinformation

Originalartikelns titel: Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Active Multiple Sclerosis: A Real-world Case Series

Författare: Richard S. Nicholas, PhD; Elijah E. Rhone, MD; Alice Mariottini, MD; Eli Silber, MD; Omar Malik, MD, PhD; Victoria Singh-Curry, MD; Ben Turner, MD; Antonio Scalfari, MD, PhD; Olga Ciccarelli, MD, PhD; Maria P. Sormani, PhD; Eduardo Olavarria, MD; Varun Mehra, MD, PhD; Ian Gabriel, MD; Majid A. Kazmi, MD; och Paolo Muraro, MD, PhD på uppdrag av London Group on Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Multiple Sclerosis

Publicering: Neurology 2021;97:e890–e901. doi:10.1212/WNL.0000000000012449

Denna patientvänliga artikel är baserad på peer-granskad forskning publicerad i Neurology, den medicinska tidskriften från American Academy of Neurology.