Förstå C-reaktivt protein: Riskmarkör kontra orsak vid hjärtsjukdom

Hoppa till avsnitt

• CRP som riskmarkör, inte orsak
• Brister i tidig CRP-forskning
• Genetiska bevis mot orsakssamband
• CRP:s verkliga biologiska roll
• CRP förvärrar skador vid hjärtinfarkt
• Terapeutiskt mål och läkemedelsutveckling
• Fullständig transkription

CRP som riskmarkör, inte orsak

Dr. Mark Pepys, MD, skiljer på riskmarkör och riskfaktor vid hjärt-kärlsjukdom. En riskfaktor, som kolesterol, bidrar direkt till sjukdomsutvecklingen. Sänkt kolesterol skyddar mot ateroskleros. C-reaktivt protein är däremot bara en måttligt signifikant riskmarkör. Dr. Mark Pepys, MD, betonar att denna skillnad är en viktig vetenskaplig fråga, inte bara semantik. Att blanda ihop samband med orsakssamband har lett till en utbredd missuppfattning om CRP:s roll för hjärtats hälsa.

Brister i tidig CRP-forskning

Dr. Mark Pepys, MD, förklarar hur tidiga epidemiologiska studier gav missvisande resultat. Dessa studier omfattade tusentals personer men hade mycket få faktiska hjärtinfarkthändelser. Detta möjliggjorde statistiska avvikelser som antydde en extremt stark koppling mellan baslinje-CRP och framtida hjärtinfarkter. När forskningen utökades till hundratusentals deltagare i metaanalyser visade sig sambandet vara mycket svagare. Dr. Mark Pepys, MD, påpekar att liknande svaga samband finns med andra inflammationsmarkörer som lågt albumin eller SR, vilket inte är specifikt för CRP.

Ytterligare förvirring uppstod från bristfälliga in vitro-experiment. Kommersiellt framställt CRP var ofta förorenat med bakterieellt lipopolysackarid, en starkt proinflammatorisk substans. När detta förorenade CRP applicerades på celler orsakade det en kraftig inflammatorisk respons. Forskare felaktigt tillskrev denna effekt åt CRP i sig. Dr. Anton Titov, MD, diskuterar dessa fynd med Dr. Pepys, som betonar vikten av rena reagenser i medicinsk forskning.

Genetiska bevis mot orsakssamband

Det starkaste beviset mot att CRP orsakar hjärtsjukdom kommer från genetisk epidemiologi, särskilt mendelsk randomisering. Dr. Mark Pepys, MD, beskriver hur vissa gener styr en persons baslinjenivå av CRP. Vissa personer har naturligt lågt CRP på cirka 0,1 mg/L, medan andra har en baslinje nära 5 mg/L. Om CRP vore en orsakande faktor skulle personer med gener för högre CRP ha en betydligt högre förekomst av hjärt-kärlsjukdom. Stora genetiska studier visar dock inget samband alls mellan dessa CRP-styrande gener och risken för hjärtinfarkt eller stroke. Detta ger entydigt stöd för att CRP inte orsakar hjärt-kärlhändelser.

CRP:s verkliga biologiska roll

Dr. Mark Pepys, MD, klargör den faktiska biologiska funktionen hos C-reaktivt protein. CRP är ett bindningsprotein, nära besläktat med serumamyloid P-komponent (SAP). Det känner igen och binder till fosfokolinrester som exponeras på membran från döda eller skadade celler. Denna bindning aktiverar komplementsystemet, en del av immunsystemet som ansvarar för att rensa bort cellulärt avfall och patogener. I denna funktion agerar CRP som en hjälpsam städare som assisterar kroppen att städa upp efter skada eller celldöd. Denna process är en naturlig del av kroppens försvar och reparationsmekanismer.

CRP förvärrar skador vid hjärtinfarkt

Trots sin hjälpsamma roll i avfallsrening gjorde Dr. Mark Pepys, MD, och hans team ett avgörande fynd 1999. I samband med en akut händelse som hjärtinfarkt blir CRP:s aktivitet skadlig. Under en hjärtinfarkt orsakar en blockerad kranskärlsel att hjärtmuskelceller dör av syrebrist. CRP binder till dessa döende celler och aktiverar komplementsystemet. Denna aktivering förstärker den inflammatoriska responsen avsevärt, vilket ökar storleken på infarkten och den resulterande skadan. Dr. Pepys team validerade denna mekanism i djurmodeller och visade att infusion av humant CRP i råttor med inducerade hjärtinfarkter förvärrade skadorna på ett komplementberoende sätt.

Terapeutiskt mål och läkemedelsutveckling

Detta fynd bekräftade CRP som ett lovande terapeutiskt mål för akuta tillstånd. Dr. Mark Pepys, MD, förklarar att hans team satte sig för att utveckla ett läkemedel som kunde blockera CRP från att binda till skadade celler. Målet var att minska den komplementmedierade skadan under en hjärtinfarkt eller stroke. De skapade framgångsrikt en familj av kandidatföreningar som fungerade mycket effektivt i djurmodeller. Dessa läkemedel designades för intravenös infusion, vilket gör dem lämpliga för inlagda patienter som upplever akuta händelser.

Men läkemedelsutveckling är notoriskt svår. Dr. Anton Titov, MD, och Dr. Pepys diskuterar de enorma utmaningarna. De initiala föreningarna var extremt svåra att renframställa i den skala som krävs för farmaceutisk tillverkning. Detta stoppade deras utveckling. Dr. Mark Pepys, MD, noterar att hans team nu är djupt involverade i att försöka utveckla nya, mer framkomliga molekyler som kan uppnå samma terapeutiska effekt—blockera CRP för att begränsa vävnadsskada—men som kan tillverkas som stabila, kostnadseffektiva läkemedel.

Fullständig transkription

Dr. Anton Titov, MD: Är CRP [C-reaktivt protein] en "riskfaktor" för hjärtsjukdom?

Dr. Mark Pepys, MD: C-reaktivt protein är verkligen en mycket måttligt signifikant riskmarkör för hjärt-kärlsjukdom. Men den historien har överdrivits kraftigt. Folk började tala om CRP som en "riskfaktor". En "riskfaktor" är något som faktiskt bidrar till sjukdomen. Kolesterol är en riskfaktor. Vi vet att kolesterol orsakar ateroskleros. Har man för mycket kolesterol får man ateroskleros. Sänker man kolesterol skyddar man mot ateroskleros.

Återigen, slarv med orden! Det är inte bara ordlek. Det är också ett allvarligt vetenskapligt misstag: att blanda ihop samband med orsakssamband. Folk genomförde epidemiologiska kliniska prövningar som verkade stora eftersom tusentals personer var inblandade. Men antalet händelser, antal hjärtinfarkter i dem, till exempel, var mycket litet.

Det spelar ingen roll om man har 10 000 personer i en klinisk prövning. Om man bara har hundra hjärtinfarkter i en klinisk prövning kan man dela in dem i kvintiler baserat på deras CRP-nivå ett år eller tio år tidigare. Man kan få alla möjliga konstiga resultat.

De ursprungliga epidemiologiska resultaten antydde en fantastiskt, otroligt, oerhört stark koppling mellan en förhöjd baslinje-CRP och patientens risk att få hjärtinfarkt senare. Men sedan växte epidemiologin till riktig epidemiologisk skala. Hundratusentals personer testades. Metaanalyser eller mycket stora kliniska prövningar gjordes på C-reaktivt protein och hjärtinfarkter. Det visade sig att sambandet var mycket, mycket svagare. Det finns fortfarande, men är ganska blygsamt.

Allt det egentligen betyder är inte mycket. Man finner samma samband med många andra inflammationsmarkörer. Det är inget specifikt för CRP. Man finner lågt samband med lågt albumin; när CRP stiger, sjunker albumin. Sedimentationshastighet [SR], eller cytokinerna, alla möjliga sådana saker.

Så detta var en fullständig förväxling, felaktig sammanblandning av samband och orsakssamband. Det förvärrades eftersom folk gjorde experiment in vitro med kommersiellt framställt CRP. C-reaktivt protein var ofullständigt. Det var förorenat med bakterieellt lipopolysackarid, som är mycket proinflammatoriskt. De satte det på celler och cellerna reagerade kraftigt. Forskarna sa "detta är CRP som orsakar ateroskleros!".

De gjorde till och med in vivo-experiment där de infunderade detta smutsiga material i människor. De fick igång mycket inflammation. Kroppen har en stark respons på bakteriella polysackarider. Ja, CRP påstods vara proinflammatoriskt. Det visade sig att C-reaktivt protein inte är proinflammatoriskt.

Så småningom var vi mycket oroade av dessa rapporter. Vi kunde inte reproducera dem in vitro eller i djurmodeller. Vi tillverkade farmaceutisk kvalitets humant CRP från humant donatorblod. Det var en mycket mödosam, mycket dyr process. Vi infunderade C-reaktivt protein i friska volontärer. Gissa vad som hände med dem? Absolut ingenting!

Vi visade att CRP inte är proinflammatoriskt om man är frisk. Hela historien om CRP som riskmarkör för ateroskleros och för hjärt-kärlrisk är falsk. Den har försvunnit.

Den sista spiken i kistan var vad som kallas "genetisk epidemiologi" eller mendelsk randomisering. Ibland hittar man gener som kodar för olika nivåer av C-reaktivt protein [CRP] vid baslinje eller olika akutfasresponser. Det finns sådana gener. Det finns olika polymorfismer i den mänskliga populationen. Vissa personer har gener som ger dem låg baslinje-CRP, 0,1 mg per liter. Andra personer har en CRP-baslinje på 5 mg per liter. Ibland har de en akutfasrespons; följaktligen stiger den ena mer än den andra.

Tänk nu att CRP orsakade hjärt-kärlsjukdom. Då skulle personer som har gener som kodar för mer CRP ha mer hjärt-kärlsjukdom. Personer med lägre nivåer av C-reaktivt protein skulle ha lägre hjärt-kärlsjukdom. Det visar sig att det inte finns något samband mellan C-reaktivt protein och hjärtsjukdom. Gener som styr CRP-produktion och om man får hjärtinfarkter eller stroke—det finns inget samband. Helt "nej".

Det spelar ingen roll vad folk fann i in vitro-experiment. De kan argumentera om experiment, infusioner och så vidare. Det är entydigt att CRP inte orsakar hjärtinfarkter och stroke.

Det är ena sidan av historien. Den andra sidan av historien är att CRP är ett bindningsprotein. CRP är faktiskt mycket nära besläktat med SAP, som vi talade om i samband med amyloidos. SAP binder till amyloidfibriller. Vad binder CRP till? CRP binder till döda eller skadade celler. Det känner igen fosfokolinrester.

Dessa kemiska rester är vanliga i plasmamembran, fosfolipider. Dessa rester exponeras när celler är sjuka eller döende eller döda. CRP binder till döda och döende celler. Humant CRP aktiverar också ett proteinsystem i blodet som kallas komplementsystemet. Detta är ett proinflammatoriskt och värd

Under en hjärtinfarkt blockeras ditt kranskärl. Ingen artärblod når en del av hjärtmuskeln. Cellerna dör av syrebrist. En del av din hjärtmuskel dör. Om man tillför mänskligt CRP i ett sådant försök på råttor, aktiverar mänskligt CRP råttans komplement. Man ökar avsevärt infarktstorleken. Detta är komplementberoende. Vi känner till mekanismen; vi visade alla molekyler där.

Dr. Anton Titov, MD: Det validerar CRP som ett terapeutiskt mål.

Dr. Mark Pepys, MD: För om man undersöker någon som avlidit av en hjärtinfarkt, kan man alltid hitta CRP och komplement i och runt infarkten. Den döda muskelvävnaden finns där. C-reaktivt protein är alltid närvarande. Dessa molekyler förvärrar tillståndet. Vårt mål var att utveckla en medicin som förhindrar CRP-bindning där.

Vi visade samma sak i en råttmodell för stroke. Vi kan förstora råttors stroke genom att tillföra mänskligt CRP. Vi ägnade oss åt att skapa molekyler som blockerar CRP-bindning till döda och skadade celler. Sådana läkemedel skulle kunna minska skadan vid en hjärtinfarkt. Vi framställde en framgångsrik kandidatförening och en familj av föreningar.

Dr. Anton Titov, MD: Detta fungerade faktiskt mycket, mycket bra i djurmodellen.

Dr. Mark Pepys, MD: Men de visade sig inte vara utvecklingsbara som läkemedel, åtminstone hittills. Vi har tidigare talat om mardrömsresan som läkemedelsutveckling är. Det är verkligen en mardrömsresa. Inget annat mänskligt företag är så svårt, så långsamt och så kostsamt som att försöka utveckla ett nytt läkemedel. Det kan ta decennier och kosta miljarder pund. Så det är en obeskrivlig mardrömsresa.

Dessa specifika molekyler såg mycket lovande ut, åtminstone för användning som infusionsläkemedel. De kunde inte tas oralt men kunde administreras intravenöst. Detta är acceptabelt om man har en patient på sjukhus med hjärtinfarkt, stroke, brännskador – där CRP också bidrar till skadan – eller trauma med mera. Men de var mycket svåra att renframställa i den skala som krävs för läkemedelsutveckling.

Dr. Anton Titov, MD: Utvecklingen av dessa molekyler har avbrutits.

Dr. Mark Pepys, MD: Vi försöker för närvarande, med betydande svårigheter, att utveckla andra molekyler som uppnår samma effekt. Dessa bör vara stabila fasta ämnen som kan tillverkas i stor skala till en acceptabel kostnad. Vi är djupt inne i utvecklingsarbetet av dessa läkemedel. Om någon vill komma och ge oss några miljoner pund för att hjälpa till på resan, skulle det mottagas med stor tacksamhet!