Förstå högrisk akut lymfoblastisk leukemi och JAK/STAT-riktad terapi

Hoppa till avsnitt

• Samband mellan leukemi och Downs syndrom
• Fostrets ursprung av barnleukemi
• Upptäckt av JAK/STAT-mutation i leukemi
• Identifiering av högrisk leukemityp
• Kliniska prövningar av riktad terapi
• Betydelsen av deltagande i kliniska prövningar
• Framtiden för leukemibehandling

Samband mellan leukemi och Downs syndrom

Barn med Downs syndrom löper en betydligt högre risk att utveckla leukemi, särskilt akut lymfoblastisk leukemi (ALL). Dr. Shai Izraeli förklarar att denna benägenhet hänger samman med förekomsten av ett extra kromosom 21. Det extra genetiska materialet förändrar den normala blodutvecklingen under fosterstadiet på ett grundläggande sätt. Störningen i de normala utvecklingsprocesserna skapar en biologisk miljö som är mer mottaglig för leukemiinitiering.

Fostrets ursprung av barnleukemi

En viktig insikt från studier av leukemi vid Downs syndrom är att barncancer ofta börjar i fostret. Dr. Shai Izraeli beskriver leukemi som en "utvecklingsolycka" som inträffar under embryonal utveckling. Denna förståelse förändrar synen på leukemins ursprung och framhåller det som ett problem med onormal utveckling snarare än enbart en slumpmässig cellfunktionsstörning senare i livet. Forskningen visar att många barn redan vid födseln bär på de genetiska förutsättningarna för leukemi.

Upptäckt av JAK/STAT-mutation i leukemi

Forskning ledd av Dr. Shai Izraeli har identifierat en specifik genetisk mutation i JAK/STAT-signalvägen som är en nyckeldrivkraft för leukemi hos barn med Downs syndrom. Mutationen fungerar som en överdriven bränsletillförsel till en bils motor, vilket får celler att växa och dela sig okontrollerat. Anmärkningsvärt nog har samma mutation sedan upptäckts hos 5–15 % av barn och vuxna med akut lymfoblastisk leukemi som inte har Downs syndrom. Denna upptäckt avslöjade en gemensam biologisk mekanism över olika patientgrupper.

Identifiering av högrisk leukemityp

JAK/STAT-mutationen definierar en särskilt aggressiv form av akut lymfoblastisk leukemi. Dr. Shai Izraeli påpekar att denna subtyp utgör en högriskleukemi som är svårbehandlad med konventionell kemoterapi. Hos barn med Downs syndrom förekommer mutationen i 60–70 % av ALL-fallen. För patienter utan Downs syndrom är frekvensen lägre (5–15 %) men lika betydelsefull ur behandlingssynpunkt. Denna klassificering hjälper onkologer att identifiera patienter som kan behöva mer intensiva eller riktade behandlingsmetoder.

Kliniska prövningar av riktad terapi

Identifieringen av JAK/STAT-vägen som en cancerdrivare har lett till utveckling av riktade hämmare. Dr. Shai Izraeli rapporterar att kliniska prövningar för närvarande pågår genom Children's Oncology Group i USA, med deltagande av över 200 institutioner världen över. Dessa prövningar testar specifika läkemedel som är utformade för att blockera den onormala signalering som orsakas av JAK/STAT-mutationen. Detta representerar en precisionsmedicinsk ansats till leukemibehandling, där terapin skräddarsys efter de specifika genetiska avvikelserna i varje patients cancer.

Betydelsen av deltagande i kliniska prövningar

Dr. Shai Izraeli betonar att deltagande i kliniska prövningar är avgörande för att främja leukemibehandlingen. Han påpekar att även om nuvarande behandlingar botar de flesta leukemipatienter, så kräver målet att bota alla patienter ett fokus på dessa högrisksubtyper. Dr. Shai Izraeli erkänner osäkerheten kring nya behandlingar och jämför cancerceller med listiga tjuvar som hittar nya sätt att kringgå terapi. Men han är uppmuntrad av den snabba översättningen av grundforskningsrön till kliniska prövningar på bara nio år.

Framtiden för leukemibehandling

Arbetet av Dr. Shai Izraeli och hans kollegor representerar onkologins lovande framtid—där upptäckter i specifika patientgrupper ger insikter som gynnar bredare kretsar av cancerpatienter. De pågående kliniska prövningarna av JAK/STAT-hämmare kan etablera en ny standardvård för denna högriskleukemityp. Denna forskningsinriktning visar hur studier av sällsynta tillstånd kan avslöja universella biologiska principer som leder till mer effektiva, riktade cancerbehandlingar för alla patienter.

Fullständig transkription

Dr. Anton Titov: Du studerar leukemi hos barn med Downs syndrom. Vilka är implikationerna av din forskning för barn med leukemi som inte har Downs syndrom?

Dr. Shai Izraeli: Det är värdefullt att lyfta fram två aspekter av leukemi. Det finns två stora fynd från forskningen om leukemi vid Downs syndrom.

Det första stora fyndet, som är generellt relevant för barnleukemi, är detta: extra kromosom 21 påverkar den normala blodutvecklingen under fosterstadiet, i embryot. Den normala blodutvecklingen blir onormal, vilket predisponerar barn med Downs syndrom för leukemi.

Varför är detta viktigt? Därför att vi idag vet att barncancer i allmänhet, och barnleukemi i synnerhet, ofta börjar i fostret. Leukemi existerar redan i det utvecklande embryot.

Vi vet idag att leukemi hos barn faktiskt är en olycka. Det är en utvecklingsolycka—en olycka i den normala utvecklingen. Det är otur.

Vid Downs syndrom påverkar detta extra kromosom 21 den normala utvecklingen av blodceller. Vi tror, och har starka belägg för detta, att extra kromosom 21 påverkar leukemins utveckling. Detta är ett viktigt fynd.

Det andra viktiga fyndet är detta: vi fann att den akuta lymfoblastiska leukemin vid Downs syndrom har en specifik typ av genetisk mutation i en specifik signalmolekyl. Jag ska förklara det enklare.

Det är en mutation som ger mycket bränsle till cellens motor. Celler börjar då växa och dela sig okontrollerat. Vi fann att denna abnormitet inte är unik för leukemi vid Downs syndrom.

Den återfinns också hos cirka 5 till 10 % av barn och vuxna med leukemi som inte har Downs syndrom.

Varför är det viktigt? Därför att det finns ett cancerläkemedel som blockerar denna signalering. Nu pågår en klinisk prövning i över 200 institutioner runt om i världen.

I Children's Oncology Group i USA pågår ett försök. Det finns en klinisk prövning med ett cancerläkemedel mot denna typ av leukemi.

Många kallar sådan leukemi för Philadelphia-liknande leukemier hos barn och vuxna utan Downs syndrom. Paradoxalt nog får barn med Downs syndrom vanligtvis inte delta i dessa kliniska prövningar, eftersom sådana prövningar traditionellt utesluter dem.

Men en mycket generell upptäckt av en mycket aggressiv leukemityp har kommit från vår forskning. Det var vår forskning om leukemi och Downs syndrom som ledde dit. Nu försöker vi bota denna leukemi med riktad cancerterapi.

Med "vi" menar jag hela leukemibehandlingssamhället. Vi har hittat drivkraften för leukemi i cirka 60 till 70 % av leukemierna vid Downs syndrom. Denna cancermutation är bränslet som driver cancermotorn.

Man kan tänka sig de leukemiska cellerna som en bil. Föraren, eller bränslet, är aktiveringen av en signalväg. I facktermer kallar vi det JAK/STAT-vägen.

Vi publicerade om betydelsen av JAK/STAT för leukemi vid Downs syndrom. Sedan fann andra forskargrupper JAK/STAT-mutationer även hos barn och vuxna med leukemi som inte har Downs syndrom. Vi fann också denna mutation.

Vid Downs syndrom har 60 eller 70 % av alla fall av akut lymfoblastisk leukemi denna mutation. ALL står för akut lymfoblastisk leukemi.

Det finns barn, vuxna och ungdomar utan Downs syndrom som har akut lymfoblastisk leukemi. Hos dem förekommer JAK/STAT-mutationer i 5 till 15 % av fallen. Men det är samma typ av leukemi, och det är en mycket aggressiv form.

Som jag sa tidigare befinner vi oss i en mycket bra era för leukemibehandling, eftersom vi botar de flesta leukemipatienter. Men vi vill bota alla patienter med akut lymfoblastisk leukemi.

Därför måste vi fokusera på högriskleukemi. Subtypen som vi identifierade vid Downs syndrom är en högrisk leukemityp.

Därför pågår ansträngningar för att utveckla specifika hämmare av denna cancerframkallande väg. En av dessa hämmare testas för närvarande i en klinisk prövning i USA genom Children's Oncology Group.

Jag tror att mer än 100 eller 200 olika sjukhus deltar i denna kliniska prövning. Det är mycket viktigt just nu.

Om ett barn har akut lymfoblastisk leukemi av denna typ, bör patienten inkluderas i en klinisk prövning, eftersom vi inte med säkerhet vet om denna behandling kommer att fungera.

Vi upptäcker ofta att cancerceller är mycket luriga. Jag jämför det alltid med poliser och tjuvar. Man stänger dörren, och de kommer in genom fönstret.

Vi vet inte om en ny cancerterapi mot leukemi kommer att hjälpa. Men jag är mycket hoppfull.

Vi gjorde våra upptäckter 2008. Cirka nio år senare pågick redan kliniska prövningar med hämmare mot denna akuta lymfoblastiska leukemi. Det är mycket känslomässigt spännande!