Att välja rätt behandling vid rätt tidpunkt för barn med inflammatorisk tarmsjukdom

Innehållsförteckning

• Inledning: Behandlingsutmaningen vid pediatrisk IBD
• Rätt tidpunkt: Tidig effektiv terapi
• Behandling av en progressiv sjukdom
• Problemet med stegvis terapi
• Fördelar med tidig terapi vid Crohns sjukdom
• Fördelar med tidig terapi vid ulcerös kolit
• Debatt om definitionen av "tidigt"
• Rätt patient: Förutsäga sjukdomsförlopp
• Kliniska faktorer som påverkar prognos
• Kliniskt tillgängliga proteinmarkörer
• Framtida prediktiva biomarkörer
• Rätt läkemedel: Sekvensering och behandlingsval
• Val av förstahandsbehandling
• Spelar behandlingsordning roll?
• Kombinationsterapiansatser
• Slutsats och rekommendationer
• Källinformation

Inledning: Behandlingsutmaningen vid pediatrisk IBD

Trots fler behandlingsalternativ än någonsin utgör inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) en betydande behandlingsutmaning. I kliniska studier når svarsfrekvensen sällan över 30 %. Många patienter hittar rätt behandling först efter att ha prövat flera olika läkemedel, vilket kan vara funktionsnedsättande, psykiskt påfrestande och orsaka bestående skador på tarmväggen.

Lösningen ligger i precisionsmedicin – att välja rätt patient, rätt terapi, rätt tidpunkt, rätt dos och rätt uppföljningsstrategi. Den här artikeln fokuserar på den kritiska processen att matcha rätt patient med rätt terapi vid rätt tidpunkt, med särskild tonvikt på pediatrisk IBD där specifika data ofta saknas jämfört med studier på vuxna.

Rätt tidpunkt: Tidig effektiv terapi

När behandlingen inleds spelar en avgörande roll för att effektivt hantera IBD. Strategin har förskjutits från traditionell ”stegvis” terapi (där man börjar med mindre effektiva läkemedel) till ”tidig effektiv” terapi (där mer potenta behandlingar används direkt för lämpliga patienter).

Behandling av en progressiv sjukdom

IBD, som omfattar Crohns sjukdom och ulcerös kolit, är en progressiv kronisk sjukdom som orsakar irreversibla skador på tarmväggen. Nuvarande behandlingar fokuserar på att minska inflammationen men kan inte återställa redan skadad tarmvävnad. Denna progression leder ofta till komplikationer som kräver kirurgi.

Vid Crohns sjukdom är fibros (ärrvävnadsbildning) en välkänd komplikation som leder till strikturer (förträngningar) som drabbar ungefär en tredjedel av patienterna. Pediatrisk debut av Crohns sjukdom har vanligtvis en svårare fenotyp än vid vuxenålder, vilket tyder på att barn kan ha särskilt stor nytta av tidig aggressiv terapi för att förhindra skador från långvarig inflammation under deras längre sjukdomstid.

Ulcerös kolit har först på senare tid erkänts som progressiv. Över hälften av patienterna med ulcerös kolit kommer att uppleva att sjukdomen sprider sig, och en mindre andel utvecklar fibrotiska strikturer i tjocktarmen. Sjukdomens varaktighet, svårighetsgrad och aktivitet har alla kopplats till en ökad risk för kolorektal cancer.

Problemet med stegvis terapi

Historiskt har IBD behandlats med ”stegvis” terapi, vilket krävde att mindre effektiva läkemedel som mesalamin och tiopuriner testades först, även för patienter med måttlig till svår sjukdom. Nu visar bevisen att denna metod gör att patienter missar ett viktigt ”fönster av möjlighet” att påverka sjukdomsutvecklingen permanent genom snabb inflammationskontroll.

Trots denna insikt är stegvis terapi fortfarande vanlig. En stor amerikansk försäkringsdatabasstudie (28 119 patienter med ulcerös kolit och 16 260 med Crohns sjukdom) från 2008–2016 visade att mindre än 1 % av patienterna med ulcerös kolit och mindre än 5 % med Crohns sjukdom fick biologiska läkemedel som förstahandsbehandling. Istället inledde 61 % av patienterna med ulcerös kolit med 5-aminosalicylsyramonoterapi, och 42 % av patienterna med Crohns sjukdom började med kortikosteroidmonoterapi.

Försäkringsbolag kräver ofta stegvis terapi trots vårdares rekommendationer. En undersökning från Crohns and Colitis Foundation 2016 fann att 40 % av patienterna tvingades av sitt försäkringsbolag att följa stegterapi mot sin vårdares råd.

Fördelar med tidig terapi vid Crohns sjukdom

Flera studier visar tydliga fördelar med tidig effektiv terapi för Crohns sjukdom:

• PRECiSE 2-studien: Patienter behandlade inom ett år från diagnos hade 90 % svarsfrekvens jämfört med 57 % för de diagnosticerade för 5+ år sedan
• CHARM-försöket: Patienter med sjukdomsvaraktighet under 2 år hade 43 % remissionsfrekvens jämfört med 30 % (2–5 år) och 28 % (>5 år)
• CALM-försöket: Tidigt diagnosticerade patienter som uppnådde djup remission hade 81 % minskning av ogynnsamma utfall efter 3 år
• VICTORY-konsortiet: Patienter med Crohns sjukdom och sjukdomsvaraktighet ≤2 år hade förbättrat svar på vedolizumab
• LOVE-CD-studien: Patienter med tidig Crohns sjukdom (<2 år) uppvisade signifikant bättre endoskopisk remission (45 % mot 15 %) och kombinerad steroidfri klinisk remission med endoskopisk remission (47 % mot 16 %) med vedolizumab

Prospektiva randomiserade kontrollerade studier stöder också tidig terapi. En studie randomiserade nydiagnostiserade patienter med Crohns sjukdom till antingen tidig kombinationsterapi (infliximab + tiopurin) eller enbart tiopurin. Tidig infliximabbehandling ledde till att 62 % uppnådde klinisk remission efter 1 år jämfört med 42 % med enbart tiopurin.

REACT-1 cluster RCT (n=1 982) visade att accelererad stegvis terapi minskade allvarliga komplikationer och behovet av sjukhusvård eller kirurgi.

Pediatriska data stöder starkt tidig biologisk terapi:

• RISK-kohorten (n=1 813): Tidig anti-TNF-behandling var överlägsen tidig immunmodulerande behandling för att uppnå remission efter 1 år (85,3 % mot 60,3 %; relativ risk: 1,41)
• Sydkoreansk studie (n=31): Återfallsrisken var lägre hos patienter som fick tidig biologisk terapi

Fördelar med tidig terapi vid ulcerös kolit

Data som stöder tidig aggressiv terapi för ulcerös kolit är mindre övertygande. PROTECT-studien (n=428 pediatriska patienter) fann att tidig behandling med tiopuriner eller anti-TNF inte förbättrade utfall jämfört med konventionell terapi. Vuxendata från VARSITY-studien visade ingen skillnad i utfall baserat på sjukdomsvaraktighet.

Vissa data tyder dock på potentiella fördelar. En retrospektiv studie (n=206) fann att patienter med ulcerös kolit som behandlades med infliximab inom 3 år från diagnos hade lägre frekvens av kolektomi. Ytterligare data behövs för att dra säkra slutsatser om tidig terapi för ulcerös kolit.

Debatt om definitionen av "tidigt"

Definitionen av "tidig" terapi varierar mellan studier, från <6 månader till <2 år från diagnos. Vissa experter föreslår att "tidigt" bör definieras som innan irreversibel skada har uppstått snarare än en specifik tidsram.

Rätt patient: Förutsäga sjukdomsförlopp

Eftersom inte alla patienter med IBD utvecklar en svår sjukdomsform är nyckeln att identifiera de med hög risk för komplikationer som skulle dra nytta av tidig aggressiv terapi.

Kliniska faktorer som påverkar prognos

Flera kliniska faktorer har identifierats som prediktorer för svår sjukdom vid pediatrisk IBD:

• Ung ålder vid diagnos: Särskilt <6 år
• Omfattande tarmengagemang: Panenterisk Crohns sjukdom, extensiv ulcerös kolit
• Svår inflammation vid presentation: Högt CRP, lågt albumin, djupa sår
• Vissa fenotyper: Strikturerande eller fistulerande Crohns sjukdom
• Extraintestinala manifestationer
• Behov av kortikosteroidbehandling vid diagnos

Dessa faktorer hjälper till att stratifiera risk men förutsäger inte utfall perfekt.

Kliniskt tillgängliga proteinmarkörer

Flera etablerade biomarkörer ger information om prognos:

• CRP: Höga nivåer korrelerar med svår sjukdom
• Fackalt kalprotectin: Höga nivåer (>1 000 μg/g) förutsäger aktiv sjukdom och sämre utfall
• Serologiska markörer: ASCA, ANCA, anti-CBir1 och andra kan stratifiera risk

Dessa markörer används rutinmässigt men har begränsad prediktiv noggrannhet var för sig.

Framtida prediktiva biomarkörer

Nya 'omik-teknologier lovar förbättrad prognosprediktion:

• RISK-kohort (pediatrisk CD): Identifierade en transkriptomsignatur i extracellulärt matrixvävnad som förutsäger strikturbildning inom 3 år
• PROTECT-kohort (pediatrisk UC): Identifierade två prediktiva gensignaturer för svårighetsgrad och terapisvar
• Validerat blodprov: CD8+ T-cells genexpressionspanel kategoriserar patienter i låg- och högriskgrupper (observera: kortikosteroidanvändning kan påverka resultaten)

Genomstudier har identifierat fyra loci kopplade till prognos som skiljer sig från susceptibilitetsloci. Polygena riskpoäng och NOD2-polymorfismer har undersökts, men ingen av dem var associerad med strikturerande eller fistulerande beteende i pediatrisk CD i RISK-kohorten.

Mikrobiom-, metabolom- och glykomsignaturer utvecklas för att informera om prognos. Nätverksbaserade metoder kan integrera multi-omikdata för att identifiera personifierade sjukdomssubtyper och idealiska terapier.

Rätt läkemedel: Sekvensering och behandlingsval

Att fatta datadrivna beslut om förstahandsbehandling har historiskt varit svårt på grund av brist på jämförande studier, men detta håller på att förändras.

Val av förstahandsbehandling

Nyligen genomförda jämförande studier ger värdefull jämförelsedata:

• VARSITY-studien (n=769 UC-patienter): Vedolizumab visade överlägsna 1-årsresultat jämfört med adalimumab (klinisk remission: 39 % mot 23 %; endoskopisk förbättring: 40 % mot 28 %)
• SEAVUE-studien (n=386 CD-patienter): Inga signifikanta skillnader mellan ustekinumab och adalimumab, men en trend mot förbättrad endoskopisk respons med ustekinumab
• Andra nyligen genomförda studier: Inga signifikanta skillnader mellan etrolizumab och infliximab, eller mellan adalimumab och jämförare
• Guselkumab vs ustekinumab: IL-23-hämmare jämfört med IL-12/23-hämmare visade inga signifikanta skillnader, möjligen på grund av urvalsstorleksproblem

Spelar behandlingsordning roll?

När nya terapier tillkommer bland behandlingsalternativen för inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) blir förståelsen för hur terapisekvens påverkar utfall allt viktigare. Respons på förstahandsbehandling förblir relativt låg – ungefär en tredjedel av patienterna fortsätter med sin första biologiska läkemedel under uppföljning, medan två tredjedelar byter till en annan terapi.

De flesta data om nyare terapier undersöker deras effekt efter anti-TNF-behandlingsmisslyckande. Andrahands- och senare terapier visar vanligtvis minskad effektivitet, vilket understryker vikten av valet av förstahandsbehandling.

Studier som undersöker vedolizumab och ustekinumab efter anti-TNF-behandlingsmisslyckande visar varierande resultat:

• Två studier stödde ustekinumabs överlägsenhet jämfört med vedolizumab efter anti-TNF-behandlingsmisslyckande
• En studie rapporterade ingen signifikant skillnad vid tredjehandsanvändning efter anti-TNF och därefter antingen vedolizumab eller ustekinumab

Anti-IL23-läkemedel (risankizumab, mirikizumab, guselkumab) kan ha bibehållen effektivitet efter tidigare biologiskt behandlingsmisslyckande. Anti-TNF-nonresponderar visar uppreglering av IL23p19, IL23R och IL17A, vilket tyder på en biologisk förklaring till dessa observationer.

Barn med tidig CD visar signifikant högre nivåer av IL12p40 och IL12Rb2 budbärar-RNA och INF-g-produktion från T-celler jämfört med sen CD, vilket tyder på att IL-12 kan vara en viktig väg i tidig sjukdom och anti-TNF-refraktär sjukdom.

JAK-hämmare (tofacitinib, upadacitinib) behåller effektivitet efter biologiskt behandlingsmisslyckande, möjligen på grund av olika eliminationsmekanismer jämfört med biologiska terapier. Däremot presterar andra små molekyler (S1P-receptormodulatorer) sämre efter flera biologiska behandlingsmisslyckanden.

Kombinationsterapiansatser

Rationell tidig användning av kombinationsterapier kan förbättra svars- och remissionsfrekvenser genom att rikta in sig på kompletterande biologiska vägar. SONIC-studien beskrev den kända kombinationen tiopurin + anti-TNF som överlägsen, men detta har fallit i onåd eftersom optimerad monoterapi möjliggör undvikande av tiopurinbiverkningar.

Observationsdata finns för andra kombinationsansatser hos både vuxna och barn. VEGA-studien (n=214) jämförde golimumab + guselkumab-kombination med monoterapi för måttlig till svår UC. Endoskopisk förbättring var mer sannolik med kombinationsterapi, utan högre frekvens av biverkningar. EXPLORER-studien undersökte vedolizumab + adalimumab + metotrexat-kombination.

Slutsats och rekommendationer

Bevisen stöder starkt tidig effektiv terapi för pediatrisk Crohns sjukdom, med flera studier som visar signifikant förbättrade utfall inklusive högre remissionsfrekvenser (85,3 % mot 60,3 % med konventionell terapi), bättre tillväxt och färre komplikationer. Fördelarna verkar mindre tydliga för ulcerös kolit, där data inte övertygande stöder tidig aggressiv behandling.

Att förutsäga vilka patienter som behöver tidig aggressiv terapi innebär bedömning av kliniska faktorer (ålder vid diagnos, sjukdomslokalisation, extraintestinala manifestationer) och tillgängliga biomarkörer (CRP, fackalt kalprotectin, serologiska markörer). Framväxande 'omik-teknologier lovar förbättrade prognosförmågor.

Behandlingssekvensering spelar roll, där valet av förstahandsbehandling är särskilt viktigt eftersom efterföljande terapier ofta visar minskad effektivitet. Jämförande studier ger i allt högre grad data för att informera dessa beslut, men mer pediatriskspecifik forskning behövs.

För familjer som navigerar behandlingsbeslut för pediatrisk IBD betonar denna forskning:

1. Tidig bedömning av sjukdomssvårighetsgrad och prognos är kritisk
2. Crohns sjukdom gynnas ofta av tidig biologisk terapi
3. Försäkringshinder för lämplig terapi förblir en betydande utmaning
4. Beslut om behandlingssekvensering bör beakta långsiktiga utfall
5. Löpande uppföljning och justering av terapi är essentiell

Källinformation

Originalartikel: "Choosing the Right Therapy at the Right Time for Pediatric Inflammatory Bowel Disease: Does Sequence Matter" av Elizabeth A. Spencer, MD, MSc

Publicering: Gastroenterology Clinics of North America, Volym 52, 2023, Sidor 517-534

Observera: Denna patientvänliga artikel baseras på peer-granskad forskning och behåller fullt innehåll och data från den ursprungliga vetenskapliga publikationen samtidigt som den görs tillgänglig för patienter och familjer som påverkas av inflammatorisk tarmsjukdom.