Epigenetik vid kolorektalcancer: Hur DNA-metylering tystar tumorsuppressor-gener

Hoppa till avsnitt

• Vad är epigenetik vid cancer?
• DNA-metyleringsmekanism förklarad
• CpG-ö-metyleringsfenotyp (CIMP) vid tjocktarmscancer
• MLH1-genens roll och mikrosatellitinstabilitet
• Andra metylerade tumorsuppressor-gener
• Klinisk betydelse för cancerdiagnostik
• Fullständig transkription

Vad är epigenetik vid cancer?

Epigenetik handlar om förändringar i genuttryck som sker utan att DNA-sekvensen i sig ändras. Dr. C. Richard Boland, MD framhåller att medan genetiska mutationer får mer uppmärksamhet inom precisionsmedicin, fungerar epigenetiska modifieringar som huvudbrytare som aktiverar eller tystar cancerrelaterade gener. Dessa mekanismer spelar en avgörande roll vid uppkomst och utveckling av kolorektalcancer.

DNA-metyleringsmekanism förklarad

Den främsta epigenetiska mekanismen är DNA-metylering vid CpG-platser – sekvenser där cytosin (C) och guanin (G) är sammanlänkade via en fosfodiesterbindning (p). Dr. C. Boland, MD förklarar att metylering av cytosin i dessa promoterregioner ändrar DNA-konfigurationen och effektivt låser gener i ett "av"-läge. Även om viss gentystnad är normal, kan överdriven metylering på grund av inflammation eller andra faktorer farligt undertrycka tumorsuppressor-gener.

CpG-ö-metyleringsfenotyp (CIMP) vid tjocktarmscancer

När onormala DNA-metyleringsmönster tystar flera tumorsuppressor-gener samtidigt uppstår vad forskare kallar CpG-ö-metyleringsfenotypen (CIMP). Dr. C. Richard Boland, MD noterar att detta fenomen troligen driver 30–40 % av alla cancrar. Specifikt vid kolorektalcancer utgör CIMP en särskild molekylär väg som skiljer sig från den traditionella mutationsdrivna cancertillväxten.

MLH1-genens roll och mikrosatellitinstabilitet

Ett genombrott kom när Dr. Bolands team undersökte varför 15 % av tjocktarmscancrarna uppvisade mikrosatellitinstabilitet (MSI) – ett kännetecken för Lynch syndrom – men endast 3 % faktiskt hade denna ärftliga sjukdom. De upptäckte att 12 % av fallen berodde på metyleringsundertryckning av MLH1-genen, som ansvarar för mismatch-reparation. Denna epigenetiska förändring skapar MSI utan underliggande genetiska mutationer, vilket visar hur metylering ensamt kan efterlikna ärftliga cancermönster.

Andra metylerade tumorsuppressor-gener

Förutom MLH1 identifierade Dr. C. Richard Boland, MD:s forskning ytterligare tumorsuppressor-gener som ofta tystas genom metylering vid kolorektalcancer, inklusive P16-genen. Dessa fynd breddade förståelsen för hur epigenetiska förändringar samverkar med genetiska mutationer för att driva cancerutveckling via flera parallella vägar.

Klinisk betydelse för cancerdiagnostik

Upptäckten av CIMP och metyleringsrelaterad MSI har stor betydelse för diagnostiken. Dr. C. Boland, MD betonar att epigenetisk testning nu kan skilja mellan ärftligt Lynch syndrom och sporadisk metyleringsinducerad MSI hos patienter med kolorektalcancer. Denna precisionsdifferentiering vägleder lämplig screening för patienter och deras familjer samtidigt som den öppnar nya möjligheter för riktad epigenetisk terapi.

Fullständig transkription

Dr. Anton Titov, MD: Mutationer i tumörer får mest uppmärksamhet när vi pratar om precisionsmedicin. Men en annan typ av genetisk förändring i tumörer spelar en lika viktig roll vid cancerinitiering och progression. Vad är epigenetik? Hur ökar DNA-metylering i tumörer och patienter cancerrisken?

En ledande expert inom kolorektalcancergenetik diskuterar tjocktarmscancer.

Dr. C. Boland, MD: Cancergenetik och genomik är drivkrafterna i revolutionen inom cancerdiagnostik och behandling – precisionsmedicin. Mest uppmärksamhet riktas mot mutationer i tumörframkallande gener. Men jag har omfattande studerat en annan stor form av genetisk förändring vid kolorektalcancer, kallad epigenetik.

Epigenetiska mekanismer fungerar som på-av-brytare för cancerframkallande eller cancerbekämpande gener. Därför är epigenetiska mekanismer mycket viktiga för uppkomst och utveckling av tjocktarmscancer.

Dr. Anton Titov, MD: Vilka är de främsta epigenetiska faktorerna vid kolorektalcancer? Hur hjälper epigenetisk information till att förebygga, diagnostisera och behandla tjocktarmscancer?

Dr. C. Boland, MD: Epigenetik är studiet av förändringar i genuttryck som sker utan förändring i DNA-sekvensen. Det första epigenetiska fenomenet som upptäcktes var DNA-metylering.

Det finns DNA-sekvenser som består av många "C"- och "G"-nukleotider. Dessa kallas "CpG"-platser. "C" står för cytosin, "P" står för fosfodiesterbindning och "G" står för guanin. De flesta CpG-platser har försvunnit från genomet. De som återstår finns främst i promoterregionerna hos gener.

Promotern är den del av en gen som initierar genaktivering. En metyleringsprocess av cytosinet kan ske, och den är mycket noggrant reglerad. Om man metylerar många av cytosinen i CpG-platserna ändras DNA-konfigurationen. Detta stänger av promoter för genen.

På-av-brytaren är nu låst i AV-läge, vilket tystar den genen. Vissa gener tystas för normala fysiologiska ändamål – man behöver inte de flesta gener i de flesta celler.

Ibland orsakar överdriven inflammation överdriven DNA-metylering. I många fall känner vi inte till orsakerna. Men i vissa situationer blir DNA-metylering överdriven och börjar stänga av gener som cellen verkligen behöver för att fungera optimalt.

När det händer kan tumorsuppressor-gener stängas av, och cancer kan utvecklas genom att tysta en grupp av tumorsuppressor-gener. Vi kallar detta "CpG-ö-metyleringsfenotyp" eller "CIMP". Denna onormala DNA-metylering driver troligen 30 till 40 % av alla cancrar.

Vi blev medvetna om vikten av CIMP när vi studerade Lynch syndrom (ärftlig kolorektalcancer). Vi fann att 15 % av alla tjocktarmscancrar hade mikrosatellitinstabilitet – med andra ord, de hade egenskaper som hos Lynch syndrom-relaterad kolorektalcancer.

Men vi visste att 15 % av alla tjocktarmscancerpatienter inte kunde bero på Lynch syndrom. Vi fann att bland dessa 15 % av kolorektalcancrar med mikrosatellitinstabilitet hade endast cirka 3 % Lynch syndrom. Ytterligare 12 % hade metylering och undertryckning av en av DNA-mismatch-reparationsgenerna – specifikt MLH1-genen.

Den tjocktarmscancertumören har inte bara omfattande metylering och CIMP-typ. Efter att genmetylering skett under flera år – av en slump, tror vi – blir båda alleler av MLH1-genen metylerade och tystade. Då får man mikrosatellitinstabilitet ovanpå genmetyleringen.

Upptäckten av MLH1-genens roll var troligen det första stora framsteget i förståelsen av metyleringens roll vid tjocktarmscancer. Sedan fann vi andra tumorsuppressor-gener, som P-16-genen och andra, som ofta var metylerade vid cancer.

Det var en stor del av epigenetikcancerforskningen – att studera genmetylering.