Omfattande guide till bröstcancergener: Vad 113 000 kvinnor lärde oss

Innehållsförteckning

• Bakgrund: Varför denna forskning är viktig
• Studiemetodik: Hur denna omfattande forskning genomfördes
• Nyckelresultat: Detaljerade resultat med alla siffror
• Kliniska implikationer: Vad detta betyder för patienter
• Begränsningar: Vad studien inte kunde bevisa
• Rekommendationer: Handlingsbara råd för patienter
• Källinformation

Bakgrund: Varför denna forskning är viktig

Genetisk testning för cancerbenägenhet har blivit en standard inom medicinsk vård, särskilt för patienter med stark familjehistorik av cancer. Tidigare fokuserade testningen på ett begränsat antal gener med känd hög cancerrisk. Med framsteg inom DNA-sekvensering har dock testning av större panelgener blivit mer kostnadseffektiv och tillgänglig.

Problemet är att för många av de gener som ingår i kommersiella testpaneler är bevisen för koppling till bröstcancerrisk svaga. Korrekta riskuppskattningar saknas ofta, och tillförlitlig information om hur riskerna skiljer sig mellan olika bröstcancertyper är bristfällig. Detta skapar utmaningar för både läkare och patienter vid tolkning av genetiska testresultat och vid beslut om prevention och screening.

Denna studie syftade till att lösa detta genom att genomföra den mest omfattande analysen hittills av 34 potentiella bröstcancerbenägenhetsgener. Genom att analysera genetiska data från över 113 000 kvinnor sökte forskarna fastställa vilka gener som faktiskt ökar risken för bröstcancer och med hur mycket, vilket ger välbehövlig klarhet för patienter och vårdgivare.

Studiemetodik: Hur denna omfattande forskning genomfördes

Forskare analyserade data från 44 olika studier inom Breast Cancer Association Consortium (BCAC). Studien inkluderade genetisk information från 60 466 kvinnor med bröstcancer och 53 461 friska kontroller, vilket gör den till en av de största genetiska studierna av bröstcancer som någonsin genomförts.

Forskningsgruppen undersökte en panel på 34 gener som antingen är kända eller misstänkta för att vara associerade med bröstcancerrisk, inklusive gener som vanligtvis ingår i kommersiella genetiska testpaneler. De utförde avancerad DNA-sekvensering på alla prover och genomförde rigorösa kvalitetskontroller för att säkerställa korrekta resultat.

Trettio studier var populationsbaserade, vilket innebär att deltagarna inte valdes ut baserat på familjehistorik, medan 14 studier specifikt inkluderade fler patienter med familjehistorik av bröstcancer. Detta tillvägagångssätt möjliggjorde för forskarna att både upptäcka associationer och få korrekta riskuppskattningar som gäller för allmänna populationen.

Den statistiska analysen fokuserade på två huvudtyper av genetiska varianter: proteinkodande varianter (som vanligtvis helt stör genfunktionen) och sällsynta missense-varianter (som förändrar men inte nödvändigtvis helt stör genfunktionen). Forskarna beräknade oddsförhållanden, konfidensintervall och statistiska signifikansvärden för varje gens association med bröstcancerrisk totalt och med specifika tumörsubtyper.

Nyckelresultat: Detaljerade resultat med alla siffror

Studien gav omfattande resultat om vilka gener som faktiskt ökar bröstcancerrisk och med hur mycket. Resultaten ger avgörande information för patienter som överväger genetisk testning eller tolkar befintliga testresultat.

Definitiva högriskgener

Forskarna fann övertygande bevis för att proteinkodande varianter i fem gener signifikant ökar bröstcancerrisk:

• BRCA1: 10,57 gånger högre risk (95 % KI: 8,02–13,93, P = 1,1×10⁻⁶²)
• BRCA2: 5,85 gånger högre risk (95 % KI: 4,85–7,06, P = 2,2×10⁻⁷⁵)
• PALB2: 5,02 gånger högre risk (95 % KI: 3,73–6,76, P = 1,6×10⁻²⁶)
• CHEK2: 2,54 gånger högre risk (95 % KI: 2,21–2,91, P = 3,1×10⁻³⁹)
• ATM: 2,10 gånger högre risk (95 % KI: 1,71–2,57, P = 9,2×10⁻¹³)

Ytterligare riskgener

Fyra andra gener visade signifikanta bevis på ökad risk med Bayesianska falska-upptäckts-sannolikheter under 0,05:

• BARD1: 2,09 gånger högre risk (95 % KI: 1,35–3,23, P = 0,00098)
• RAD51C: 1,93 gånger högre risk (95 % KI: 1,20–3,11, P = 0,0070)
• RAD51D: 1,80 gånger högre risk (95 % KI: 1,11–2,93, P = 0,018)
• TP53: 3,06 gånger högre risk (95 % KI: 0,63–14,91, P = 0,17)

Gener utan signifikant riskassociation

För 19 av de återstående 25 generna var den övre gränsen för 95 % konfidensintervallet för oddsförhållandet under 2,0, vilket innebär att de inte verkar medföra måttlig eller hög risk. Dessa inkluderar gener som ABRAXAS1, AKT1, BRIP1, CDH1 och andra som ibland ingår i kommersiella paneler trots brist på starka bevis för bröstcancerrisk.

Subtypsspecifika risker

Studien avslöjade viktiga skillnader i riskmönster för olika bröstcancertyper:

För ATM och CHEK2 var riskerna signifikant högre för östrogenreceptor (ER)-positiv bröstcancer än för ER-negativ cancer. ATM-varianter gav 2,33 gånger högre risk för ER-positiv cancer mot 1,01 gånger för ER-negativ cancer. CHEK2-varianter gav 2,67 gånger högre risk för ER-positiv cancer mot 1,64 gånger för ER-negativ cancer.

Däremot medförde varianter i BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C och RAD51D högre risker för ER-negativ bröstcancer. Tre av dessa gener (BARD1, BRCA1 och BRCA2) visade särskilt starka kopplingar till trippelnegativ bröstcancer, den mest aggressiva subtypen.

Ålderrelaterade riskförändringar

Forskningen fann att riskerna minskade signifikant med ökande ålder för sex gener: BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, PTEN och TP53. Denna viktiga upptäckt tyder på att risken som bärs av dessa gener är högst i yngre åldrar och minskar när kvinnor blir äldre.

Absoluta riskberäkningar

Genom att kombinera studiens oddsförhållanden med populationsincidensdata beräknade forskarna absoluta livstidsrisker:

• BRCA1, BRCA2 och PALB2-bärare hade över 30 % livstidsrisk (hög risk-tröskel)
• ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C och RAD51D-bärare hade 17–30 % livstidsrisk (måttlig riskintervall)

Missense-variantrisker

Studien undersökte även sällsynta missense-varianter och fann bevis på ökad risk för sex gener: CHEK2 (1,42 gånger), ATM (1,06 gånger), TP53 (1,10 gånger), BRCA1 (1,11 gånger), CDH1 (1,10 gånger) och RECQL (1,12 gånger). När forskarna specifikt tittade på missense-varianter klassificerade som patogena enligt kliniska riktlinjer, fann de risker liknande proteinkodande varianter för BRCA1, BRCA2 och TP53.

Kliniska implikationer: Vad detta betyder för patienter

Denna forskning ger avgörande vägledning för vilka gener som bör ingå i kliniska genetiska testpaneler för bröstcancerriskbedömning. Resultaten hjälper till att skilja mellan gener med starka bevis för riskassociation och de utan övertygande bevis.

För patienter med varianter i de nio generna med starka bevis (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, BARD1, RAD51C, RAD51D och TP53) ger dessa resultat mer precisa riskuppskattningar som kan vägleda screeningsrekommendationer och preventiva beslut. Den subtypsspecifika riskinformationen är särskilt värdefull, eftersom den hjälper patienter att förstå vilken typ av bröstcancer de kan riskera att utveckla.

Den minskande risken med ålder för flera gener har viktiga implikationer för screeningsscheman. Kvinnor med varianter i dessa gener kan dra nytta av mer intensiv screening i yngre åldrar, med möjlig justering av screeningsintensitet när de blir äldre.

För patienter som har genomgått genetisk testning och fått resultat för gener som denna studie inte fann associerade med signifikant bröstcancerrisk, kan dessa fynd ge lugnande information och förhindra onödigt ångest eller invasiva preventiva åtgärder.

Begränsningar: Vad studien inte kunde bevisa

Även om detta är en exceptionellt stor och omfattande studie, har den vissa begränsningar. Forskningen fokuserade främst på proteinkodande varianter och sällsynta missense-varianter, men utvärderade inte alla möjliga typer av genetiska variationer som kan påverka bröstcancerrisk.

Studiepopulationen var övervägande av europeiskt och asiatiskt ursprung, så resultaten kanske inte gäller lika för kvinnor av andra etniska bakgrunder. Ytterligare forskning behövs för att förstå hur dessa genetiska risker kan variera mellan olika ras- och etniska grupper.

Även om studien inkluderade över 113 000 kvinnor, var antalet bärare för några av de mer sällsynta generna och varianterna fortfarande relativt små, vilket ledde till bredare konfidensintervall i riskuppskattningarna. Detta gäller särskilt för TP53-genen, där konfidensintervallet var ganska brett (0,63–14,91).

Forskningen kunde heller inte ta hänsyn till alla möjliga interaktioner mellan gener eller hur dessa genetiska risker kan samverka med miljöfaktorer, livsstilsval eller andra genetiska variationer som inte ingick i analysen.

Rekommendationer: Handlingsbara råd för patienter

Baserat på dessa resultat är här vad patienter bör veta om genetisk testning och bröstcancerrisk:

1. Om du överväger genetisk testning, se till att panelen inkluderar de nio generna med starka bevis (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, BARD1, RAD51C, RAD51D och TP53) och var försiktig med att lägga för stor vikt vid resultat för andra gener utan starka bevis för riskassociation.
2. Om du har en variant i en högriskgene (BRCA1, BRCA2 eller PALB2), diskutera med din läkare om förstärkt screening som börjar i tidigare åldrar, och överväga konsultation med en genetisk rådgivare för att diskutera preventiva alternativ.
3. Om du har en variant i en måttlig riskgene (ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C eller RAD51D), diskutera lämpliga screeningsstrategier med din vårdgivare, vilket kan inkludera tidigare eller frekventare mammografier eller bröst-MR.
4. Förstå dina subtypsspecifika risker – varianter i olika gener predisponerar för olika typer av bröstcancer, vilket kan påverka screeningsmetoder och behandlingsöverväganden om cancer utvecklas.
5. Kom ihåg att risken minskar med ålder för flera gener, vilket kan påverka beslut om varaktighet och intensitet av screeningsregimer.
6. Om du har varianter i gener utan starka bevis för bröstcancerrisk, var försiktig med att fatta större medicinska beslut enbart baserade på dessa resultat, och diskutera dem med en genetisk specialist.

Källinformation

Originalartikelns titel: Breast Cancer Risk Genes — Association Analysis in More than 113,000 Women

Författare: Breast Cancer Association Consortium

Publicering: The New England Journal of Medicine, 20 januari 2021

DOI: 10.1056/NEJMoa1913948

Denna patientvänliga artikel bygger på peer-granskad forskning som ursprungligen publicerades i The New England Journal of Medicine. Informationen har omfattande översatts för att göra komplexa genetiska begrepp tillgängliga samtidigt som alla vetenskapliga detaljer, numeriska data och forskningsresultat bevaras.