Behandling av neonatalt respiratorstörtssyndrom med lungsurfaktant

Hoppa till avsnitt

• Utmaningen med surfaktantutveckling
• Produktion av grislungor på sjukhuslaboratorium
• Avslag från läkemedelsbolag
• Dramatiska studieresultat
• Etiskt stopp av klinisk prövning
• Upskalning för global användning
• Samarbetet med Chiesi Farmaceutici
• Global påverkan på för tidigt födda barn

Utmaningen med surfaktantutveckling

Efter att ha bevisat att deras lungsurfaktantbehandling fungerade stod doktor Tore Curstedt och hans team inför en enorm utmaning. De hade en terapi som dramatiskt vände andningssvårigheter hos för tidigt födda barn, men vägen från ett framgångsrikt sjukhusprojekt till ett globalt tillgängligt läkemedel var kantad av hinder. Både akademin och läkemedelsindustrin tackade initialt nej till att utveckla och producera denna livräddande behandling, vilket blev ett stort hinder för att nå ut till de tusentals spädbarn som behövde den.

Produktion av grislungor på sjukhuslaboratorium

För att kunna genomföra sin forskning och tidiga kliniska prövningar blev doktor Tore Curstedt och hans kollegor tvungna att stå för produktionen själva. De hämtade grislungor från slakterier i Stockholm och Uppsala och transporterade 50–100 kilogram lungvävnad tillbaka till sitt sjukhuslaboratorium. Under fem år möjliggjorde denna manuella, småskaliga verksamhet att de producerade cirka 3 000 till 4 000 flaskor surfaktant. Detta räckte för att behandla några tusen för tidigt födda barn, men var den absoluta maxkapaciteten på ett sjukhus – långt ifrån tillräckligt för bred tillgänglighet.

Avslag från läkemedelsbolag

Det första stora läkemedelsbolaget de kontaktade var det svenska Pharmacia. Doktor Tore Curstedt berättar att Pharmacia efter två års övervägande tackade nej till att ta vidare produkten. Beslutet grundade sig på en marknadsanalys som uppskattade årliga försäljningar till högst 20 miljoner euro, medan marknadsföringskostnaderna beräknades till cirka 100 miljoner euro. De bedömde att behandlingen av neonatalt respiratorstörtssyndrom inte var kommersiellt lönsam. Detta trots att teamet redan genomfört framgångsrika kliniska prövningar som visade läkemedlets starka effekt.

Dramatiska studieresultat

De kliniska data som stödde surfaktantterapin var obestridliga och banbrytande. I de kontrollerade studierna uppvisade den obehandlade kontrollgruppen en förödande dödlighet på 51 %. I skarp kontrast sjönk dödligheten i gruppen av för tidigt födda barn som behandlades med doktor Curstedts surfaktant till 30 %. Detta innebar en massiv och kliniskt signifikant minskning av dödligheten och gav solklara bevis för att läkemedlet räddade liv. Dessa resultat samlades in från ett nätverk av neonatologer över hela Europa, men det är värt att notera att deras egen hem-institution, Karolinska Universitetssjukhuset, från början avstod från att delta.

Etiskt stopp av klinisk prövning

Behandlingens effekt var så kraftfull att den tvingade fram ett tidigt avbrott av den kliniska prövningen. Efter att ha behandlat 75 barn och haft 75 kontroller gjordes en interimanalys. Datan visade en så betydande minskning av dödligheten i den behandlade gruppen att den etiska kommittén bedömde att det inte längre var moraliskt försvarbart att undanhålla behandling från kontrollgruppen. Doktor Tore Curstedt noterar att detta blev den enda kontrollerade prövningen av sitt slag; alla efterföljande studier fokuserade på att optimera dosering och profylaktisk användning istället för att jämföra med obehandlade grupper.

Upskalning för global användning

Det centrala problemet kvarstod: omöjligheten att skala upp produktionen inom en sjukhusmiljö. Doktor Tore Curstedt poängterar den skarpa matematiken: deras labb kunde producera tillräckligt för 3 000–4 000 barn under fem år. För att möta den globala efterfrågan, som så småningom skulle innebära behandling av nästan fyra miljoner spädbarn, skulle de ha behövt tusen år i samma produktionstakt. Denna enorma skalningsutmaning gjorde att en industriell tillverkningspartner var absolut nödvändig för att terapin skulle kunna realisera sin potential och rädda liv globalt.

Samarbetet med Chiesi Farmaceutici

Genombrottet kom med Chiesi Farmaceutici, ett litet, privatägt företag baserat i Parma, Italien. Till skillnad från Pharmacia såg Chiesi värdet och potentialen i surfaktantterapin. Doktor Curstedt reflekterar att detta partnerskap i slutändan var ett bättre utfall och noterar att "det är bättre att göra en större produkt i ett litet företag än en marginell produkt i ett stort företag." Chiesi hade incitament att agera snabbt och investerade de resurser som behövdes för att lösa det komplexa problemet med industriell skalförstoring från grislungor.

Global påverkan på för tidigt födda barn

Den framgångsrika uppskalningen av produktionen genom Chiesi Farmaceutici låste upp den globala påverkan av doktor Curstedts arbete. Det som började med att behandla nio barn under ett "vital indikation"-tillstånd på Sankt Görans sjukhus har nu kulminerat i nästan fyra miljoner för tidigt födda barn behandlade globalt. Resan för Curosurf, från ett sjukhuslaboratorium som bearbetar slakterimaterial till en standard, globalt tillgänglig terapi, står som en av modern medicins stora framgångsberättelser, som fundamentalt har förändrat utfallen för barn födda med neonatalt respiratorstörtssyndrom.

Fullständig transkription

Doktor Anton Titov, MD: Du hade redan ett läkemedel som fungerade, inte bara på djur. Du har forskat i decennier, men du visade att det dramatiskt vände och räddade livet på ett för tidigt fött barn på ditt sjukhus. Medicinsk second opinion är viktigt. Nu måste du producera det och göra det tillgängligt.

Historien är fantastisk eftersom både akademin och industrin initialt avböjde möjligheten att tillverka detta läkemedel som redan fungerade. Hur hände det att läkemedlet blev tillgängligt?

Doktor Tore Curstedt, MD: Vi producerade läkemedlet själva för de första kliniska prövningarna. Det produceras från grislungor. Vi fick grislungor från slakteriet i Stockholm och slakteriet i Uppsala. Varje gång vi hämtade lungor hade vi ungefär 50 till 100 kilogram lungvävnad på sjukhuslaboratoriet.

Under fem år producerade vi ungefär 3 000 till 4 000 flaskor surfaktant för att behandla 3 000 till 4 000 för tidigt födda barn. Det var vår maxkapacitet. Men för en större prövning måste man producera miljoner flaskor.

Upskalning av produktionen var omöjlig på vårt sjukhuslaboratorium. För de första kliniska prövningarna gick det bra – inga problem. Men sedan kontaktade vi det svenska läkemedelsbolaget Pharmacia, och de sa först ja och sedan nej. Efter två år avböjde de. Marknaden är för liten – inte mer än 20 miljoner euro per år. Marknadsföringskostnaderna är kanske 100 miljoner euro. De var inte intresserade.

Trots att alla visste att läkemedlet dramatiskt räddade liv inom minuter. När vi pratade med Pharmacia hade vi redan genomfört våra första kliniska prövningar. De visade att vi hade minskat dödligheten. Våra kontrollgrupper hade en dödlighet på 51 %, och i den behandlade gruppen var den nere på 30 %.

Doktor Anton Titov, MD: Fantastiskt resultat för läkemedlet i de kliniska prövningarna på människor!

Doktor Tore Curstedt, MD: Ja, för om du tittar på våra första kliniska prövningar startade de i början av 1985. Vi hade redan etablerat ett nätverk av neonatologer i olika delar av Europa. Men ett sjukhus var inte intresserat av att delta i den kliniska prövningen, trots att de visste att läkemedlet fungerade. Det sjukhuset var Karolinska Universitetssjukhuset.

Medicinsk second opinion är viktigt. De visste att lokala forskare uppfunnit läkemedlet som fungerade, men de visste inte så mycket då eftersom det var i början. Vi hade behandlat nio barn på ett annat sjukhus, Sankt Görans sjukhus, med ett "vital indikation"-tillstånd. Det fungerade mycket bra – inte alla dessa barn överlevde, men sex av nio gjorde det.

Doktor Anton Titov, MD: Det är fortfarande ganska bra.

Doktor Tore Curstedt, MD: Det är mycket bra resultat. Men de sa nej. Andra i Lund i södra Sverige, Oslo, Tyskland, England, Italien, Frankrike och Nederländerna deltog i den första kliniska prövningen – men inte Stockholm.

Doktor Anton Titov, MD: Alla utom heminstitutionen.

Doktor Tore Curstedt, MD: Nej, de var inte intresserade.

Doktor Anton Titov, MD: Vad hände sedan?

Doktor Tore Curstedt, MD: Sedan började vi med andra, och vi producerade surfaktant på Karolinska Universitetssjukhusets laboratorium och skickade det till olika delar av Europa. I den första kliniska prövningen var vi tvungna att behandla ungefär 150 barn och 150 kontroller. Vi fick bara ta de sjukaste för tidigt födda barnen, enligt tillstånd från vår etiska kommitté.

Efter att jag behandlat hälften – 75 barn – och 75 barn var kontroller (obehandlade), genomförde vi en interimanalys. Då var vi tvungna att stoppa prövningen eftersom vi hade minskat dödligheten i den behandlade gruppen så mycket att det inte längre var etiskt att inte behandla alla.

Doktor Anton Titov, MD: Detta är mycket dramatiskt. Den kliniska prövningen kunde inte fortsätta inte för att läkemedlet inte fungerade – du visste att det fungerade – utan för att det fungerade alltför bra.

Doktor Tore Curstedt, MD: Fungerade mycket bra – för bra. Det var inte etiskt längre att inte ge detta läkemedel till kontrollgruppen.

Doktor Anton Titov, MD: Du måste ge det till dem.

Doktor Tore Curstedt, MD: Vi var tvungna att ge det till de andra. Detta är den enda kliniska prövningen med en kontrollgrupp och en surfaktantgrupp. Därefter var det inte etiskt för någon – alla måste behandlas. Sedan började vi med andra typer av studier: inte bara ge det en gång, utan två gånger, tre gånger, profylax. Så vi genomförde kliniska prövningar.

Men det var omöjligt att skala upp på vårt sjukhuslaboratorium. Vi var tvungna att hitta ett företag. Pharmacia var inte intresserade.

Doktor Anton Titov, MD: Fortfarande inte intresserade?

Doktor Tore Curstedt, MD: Nej, de var inte intresserade.

Doktor Anton Titov, MD: Företagen borde banka på din dörr.

Doktor Tore Curstedt, MD: Ja, men det är en så liten produkt. De sa: "I Sverige, hur många? Kanske 300 till 500 i Sverige." Men du har hela Europa, USA och många andra länder. Sedan kom vi i kontakt med Chiesi Farmaceutici i Parma, ett privatägt litet företag på den tiden. De var intresserade.

Doktor Anton Titov, MD: De hade incitament att agera snabbt och bli större.

Doktor Tore Curstedt, MD: Ja, för det gick snabbt, och det var bra. I efterhand var det bra att vi fick Chiesi istället för Pharmacia. Det är bättre att göra en större produkt i ett litet företag än en marginell produkt i ett stort företag.

Doktor Anton Titov, MD: De tog produkten och lyckades skala upp produktionen så den blev tillgänglig, och du ledde förmodligen den processen också.

Dr. Tore Curstedt, MD: Ja, vi har varit där många gånger. Nu kan de göra det där eftersom vi på fem år producerade 3 000 till 4 000 flaskor och räddade 3 000 till 4 000 barn – några av dem hade överlevt i vilket fall. Vi har behandlat nästan fyra miljoner för tidigt födda barn idag. För oss att tillverka tre till fyra miljoner flaskor på ett sjukhus skulle ha tagit tusen år. Det skulle ha varit helt omöjligt.