Aktuella och framväxande behandlingar för avancerade lungneuroendokrina tumörer: En omfattande patientguide

Innehållsförteckning

• Introduktion: Förstå lungneuroendokrina tumörer
• Tumörklassificering och typer
• Nuvarande behandlingsalternativ
• Framväxande och experimentella terapier
• Kombinationsbehandlingsstrategier
• Viktiga kliniska överväganden
• Källinformation

Introduktion: Förstå lungneuroendokrina tumörer

Neuroendokrina tumörer (NET) i lungan är en heterogen grupp cancrar som uppstår från specialiserade neuroendokrina celler. Dessa tumörer omfattar ett spektrum av sjukdomar, från långsamt växande pulmonella karcinoider till extremt aggressiva former som småcellig lungcancer. Förekomsten av pulmonella karcinoider har ökat, troligen på grund av bättre detektionsteknik och utökad lungcancerscreening, med en nuvarande frekvens på cirka 1,49 fall per 100 000 invånare enligt SEER-databasstudier.

Dessa tumörer står för 1–2 % av alla lungcancrar och 20–30 % av alla neuroendokrina tumörer i kroppen. Den ökande incidensen har lett till förbättrad medvetenhet och ett akut behov av fler behandlingsalternativ för denna sällsynta cancertyp. Den här artikeln utforskar både etablerade behandlingar och lovande nya terapier som förändrar hur läkare behandlar avancerade lung-NET.

Behandlingsbeslut vid avancerad sjukdom är komplexa och beroende av flera faktorer, inklusive symtom, andra hälsotillstånd och hur utbredd cancern är. Även om många kliniska prövningar har fokuserat på gastrointestinala neuroendokrina tumörer, tillämpas deras resultat ofta även på lung-NET, vilket ger läkare mer evidens för att vägleda behandlingsval.

Tumörklassificering och typer

Lungneuroendokrina tumörer klassificeras enligt Världshälsoorganisationens (WHO) system från 2022, som indelerar dem i väl- och dåligt differentierade kategorier. Denna klassificering hjälper läkare att förutsäga tumörens beteende och avgör den mest lämpliga behandlingsstrategin.

Väl differentierade tumörer inkluderar:

• Typisk karcinoid (grad 1 NET) – kännetecknas av färre än 2 mitoser (delande celler) per 2 mm² och ingen nekros (död vävnad)
• Atypisk karcinoid (grad 2 NET) – med 2–10 mitoser per 2 mm² och/eller nekros
• Karcinoider med förhöjda mitosantal och/eller Ki-67-proliferationsindex – atypisk karcinoidmorfologi med mer än 10 mitoser per 2 mm² och/eller Ki-67 över 30 %

Dåligt differentierade tumörer (neuroendokrina karcinom) inkluderar:

• Småcellig lungcancer – med mer än 10 mitoser per 2 mm² och typisk småcellig morfologi
• Storcellig neuroendokrin cancer – med mer än 10 mitoser per 2 mm² och storcellig morfologi

Ett annat viktigt tillstånd är diffus idiopatisk pulmonell neuroendokrin cellhyperplasi (DIPNECH), som betraktas som en premalign förändring som kan förekomma tillsammans med pulmonella karcinoider eller isolerat.

Nuvarande behandlingsalternativ

Patienter med avancerade lung-NET har flera behandlingsalternativ tillgängliga, där valet av terapi beror på tumöregenskaper, symtom och individuella patientfaktorer.

Somatostatinanaloger (SSA)

Somatostatinanaloger har använts sedan 1980-talet för symtomkontroll och är fortfarande förstahandsbehandling för avancerade NET. Dessa läkemedel fungerar eftersom pulmonella NET uttrycker somatostatinreceptor 2 (SSTR2) i 92 % av fallen, med högst uttryck hos typiska karcinoider.

Även om prospektiva data specifikt för pulmonella karcinoider är begränsade, vägleds behandlingen av evidens från andra NET-typer:

• PROMID-studien visade förbättrad progressionsfri överlevnad med octreotid LAR jämfört med placebo vid midtarms-NET
• CLARINET-studien demonstrerade förbättrad progressionsfri överlevnad med lanreotid jämfört med placebo vid gastroenteropankreatiska NET

Specifika data för pulmonella karcinoider kommer från retrospektiva studier och en prospektiv prövning:

• En retrospektiv studie av 30 patienter med metastaserande pulmonella NET visade en 5-års totalöverlevnad på 53 % och progressionsfri överlevnad på 11 månader med förstahands-SSA
• En annan granskning av 61 patienter avslöjade totalöverlevnad på 58,4 månader och progressionsfri överlevnad på 17,4 månader med förstahands-SSA
• Den randomiserade fas III-studien SPINET jämförde lanreotid med placebo och visade förbättrad progressionsfri överlevnad (16,6 vs 13,6 månader) och objektiv responsfrekvens på 14 % med lanreotid

Noterbart var att patienter med typiska karcinoider hade bättre median progressionsfri överlevnad (21,9 månader) jämfört med de med atypiska karcinoider (14,1 månader). National Comprehensive Cancer Network (NCCN) rekommenderar SSA som förstahandsbehandling.

Peptidreceptorradionuklidterapi (PRRT)

PRRT är ett betydande framsteg för patienter med SSTR2-positiva tumörer. Den mest använda formen är 177Lu-DOTATATE, som godkändes av FDA 2018 för gastroenteropankreatiska NET baserat på NETTER-1-studieresultat.

Nyckelresultat från kliniska studier:

• NETTER-1-studien visade dramatiskt förbättrad progressionsfri överlevnad (ej uppnådd vs 8,4 månader) med 177Lu-DOTATATE jämfört med högdos-octreotid
• Uppdaterad analys visade totalöverlevnad på 48 månader mot 36,3 månader (dock inte statistiskt signifikant på grund av patientkorsning mellan grupperna)
• Den 20-månaders progressionsfria överlevnaden var 65,2 % mot 10,8 % till fördel för PRRT-gruppen

Studier specifikt på lung-NET-patienter visar lovande resultat:

• En holländsk studie av 443 patienter (inklusive 23 med bronkiella NET) visade median progressionsfri överlevnad på 20 månader och totalöverlevnad på 52 månader i bronkiell NET-grupp
• En retrospektiv analys av 25 patienter med bronkiella NET fann median progressionsfri överlevnad på 17 månader och totalöverlevnad på 42 månader
• En annan granskning av 48 patienter visade median progressionsfri överlevnad på 23 månader (95 % KI 18–28) på en institution och 59 månader (95 % KI 50–ej uppnådd) på en annan

Även vanligtvis väl tolererad, inkluderar grad 3/4-biverkningar lymfopeni (9 %) och kräkningar (7 %), med 2 % av patienter som utvecklar myelodysplastiskt syndrom. PRRT är nu ett standardbehandlingsalternativ i NCCN-riktlinjer.

Everolimus

Everolimus riktar in sig på mTOR-vägen som stimulerar celltillväxt och proliferation. FDA-godkännande för pulmonella karcinoider baserades på RADIANT-studierna:

• RADIANT-2 inkluderade 44 patienter med pulmonella karcinoider bland 429 totalt deltagare och visade förbättrad progressionsfri överlevnad med everolimus (16,4 vs 11,3 månader totalt; 13,7 vs 5,6 månader i pulmonell kohort)
• RADIANT-4 visade signifikant förbättring i progressionsfri överlevnad med everolimus mot placebo (11 vs 3,9 månader), med liknande fördel i den pulmonella kohorten

LUNA fas II-studien testade everolimus ensamt och i kombination med pasireotid hos 124 patienter (116 med pulmonella karcinoider). Kombinationen visade bäst resultat med progressionsfri överlevnad på 16,5 månader jämfört med 12,5 månader med everolimus ensamt och 8,4 månader med pasireotid ensamt. Grad 3/4-biverkningar inkluderade hyperglykemi (22 %), stomatit (10 %) och diarré (7 %).

Kemoterapialternativ

Kemoterapi spelar en viktig roll, särskilt för mer aggressiva tumörer eller de utan somatostatinreceptoruttryck:

Platinabaserade regimen:

• Används typiskt för atypiska karcinoider som tenderar att vara mer aggressiva
• En retrospektiv granskning av 18 patienter visade responsfrekvens på 20 % med etoposidbaserad kemoterapi
• En annan studie av 39 patienter visade respons hos 19 % av patienterna

Temozolomid och Capecitabin (CAPTEM):

• Visar synergistiska effekter med responsfrekvenser runt 30 % i studier
• En retrospektiv studie av 20 lung-NET-patienter avslöjade objektiv responsfrekvens på 30 %, progressionsfri överlevnad på 13 månader och totalöverlevnad på 68 månader
• En fas II-studie visade progressionsfri överlevnad på 22 månader i den pulmonella karcinoidgruppen
• Temozolomidmonoterapi hos 31 patienter visade progressionsfri överlevnad på 5,3 månader och totalöverlevnad på 23,2 månader

Behandlingslängd är osäker på grund av brist på prospektiva data, och risken för myelodysplastiskt syndrom måste beaktas, särskilt vid sekvensering efter PRRT.

Framväxande och experimentella terapier

Flera lovande nya tillvägagångssätt utvecklas för att förbättra utfall för patienter med avancerade lung-NET.

Målinriktad alfaterapi (TAT)

Målinriktad alfaterapi är ett spännande framsteg designat för att övervinna resistens mot nuvarande PRRT-behandlingar. Till skillnad från betaemitterande terapier som 177Lu-DOTATATE, levererar alfaemittrar högre energistrålning över kortare avstånd, vilket orsakar mer fokuserad cellskada samtidigt som effekter på omgivande friska vävnader minimeras.

Tre radionuklider undersöks:

1. 213Bi – Har mycket kort halveringstid (45 minuter) kräver på-platsproduktion men visar lovande effektivitet
2. 225Ac – Studeras för närvarande i den globala ACTION-1-studien (NCT05477576) för patienter som progresserat efter 177Lu-baserade terapier
3. 212Pb – En annan lovande alfaemittare under utredning

Tidiga bevis visar potential:

• I laboratoriestudier var 213Bi-DOTATOC effektivare än 177Lu-DOTATOC att eliminera cancerceller
• En fallrapport beskrev en 40-årig patient med pulmonell karcinoid som uppnådde partiell respons varande 34 månader efter 5 cykler av 213Bi-DOTATOC efter progression på andra behandlingar
• Fas 1b av ACTION-1-studien fann att patienter tolererade 120 kBq/kg av 225Ac-DOTATATE väl

Detta tillvägagångssätt minimerar systemiska effekter samtidigt som det levererar kraftfull målinriktad strålning till cancerceller.

Immunoterapitillvägagångssätt

Immunkontrollhämmare har visat begränsad framgång i NET utanför småcellig lungcancer, men kombinationsstrategier visar potential:

Inledande misslyckade resultat:

• En fas II-studie av pembrolizumab hos 29 patienter med icke-pulmonella grad 3 NET visade responsfrekvens på endast 3,4 %
• DART SWOG 1609-studien som kombinerade nivolumab och ipilimumab visade total responsfrekvens på 25 %, men 0 % i låg/intermediärgradiga tumörer
• CA209-538-studien visade responsfrekvens på 24 %, med mest fördel i höggradiga tumörer
• Spartalizumab visade responsfrekvens på 7,4 % i NET, med bättre resultat i torakala tumörer (16,7 %)

Lovande kombinationsstrategi:

• En fas II-studie som kombinerade nivolumab med temozolomid visade signifikant bättre resultat
• Total responsfrekvens på 32,1 % hos alla NET-patienter
• Anmärkningsvärt, lung-NET-patienter visade responsfrekvens på 64 %
• Progressionsfri överlevnad på 11,1 månader och totalöverlevnad på 32 månader
• Detta tyder på att temozolomid kan göra tumörer mer synliga för immunsystemet

Dessa fynd tyder på att kombinationsbehandlingar kan övervinna det typiskt "kalla" immunmiljön i lung-NET.

Kombinationsbehandlingsstrategier

Forskare utforskar i allt högre grad kombinationsbehandlingar för att förbättra resultaten utöver vad enskilda läkemedel kan uppnå.

ATLANT-studien:

• Kombinerade temozolomid med lanreotid vid avancerade lungcarcinoider och tymiska neuroendokrina tumörer (NET)
• Visade en sjukdomskontrollfrekvens på 45 %, vilket var statistiskt signifikant
• 65,8 % av patienterna hade stabil sjukdom
• Median progressionfri överlevnad var 37,1 veckor
• Behandlingen var väl tolererad med endast 5 % som upplevde grad 3+ biverkningar

LUNA-studien:

• Testade everolimus ensamt, pasireotid ensamt och kombinationen
• Visade bäst resultat med kombinationsbehandling (16,5 månaders progressionfri överlevnad)
• 9-månaders progressionfria överlevnadsfrekvenser var 58,5 % (kombination) mot 39 % (pasireotid) mot 33,3 % (everolimus)

Dessa studier tyder på att strategisk kombination av behandlingar med olika verkningsmekanismer kan ge bättre sjukdomskontroll än enskilda läkemedel.

Viktiga kliniska överväganden

Flera viktiga faktorer måste beaktas vid behandlingsbeslut för avancerad lung-NET:

Multidisciplinär vård: Med tanke på dessa tumörers komplexitet är utvärdering av ett multidisciplinärt team avgörande för optimal behandlingsplanering. Detta säkerställer att alla tillgängliga alternativ, inklusive kliniska prövningar, beaktas.

Tumöregenskaper: Behandlingsval bör beakta:

• Tumörgrad och differentieringsstatus
• Somatostatinreseptorexpressionsstatus
• Ki-67-proliferationsindex
• Sjukdomsprogressionshastighet
• Förekomst och allvarlighetsgrad av symtom

Sekvensöverväganden: Behandlingsordningen är betydelsefull, särskilt avseende risk för myelodysplastiskt syndrom vid användning av alkylerande kemoterapi (som temozolomid) efter PRRT (peptidreceptorradionuklidterapi).

Kliniska prövningar: Med tanke på dessa tumörers sällsynthet ger deltagande i kliniska prövningar tillgång till banbrytande behandlingar och hjälper till att främja kunskap för framtida patienter. Flera pågående prövningar undersöker nya kombinationer och nya läkemedel.

Personanpassad approach: Behandlingen måste anpassas till individuella patientfaktorer inklusive ålder, allmänt hälsotillstånd, andra medicinska tillstånd och personliga preferenser avseende behandlingsintensitet och biverkningar.

Källinformation

Originalartikelns titel: Current and emerging strategies for the management of advanced/metastatic lung neuroendocrine tumors

Författare: Megan Rutherford, Margaret Wheless, Katharine Thomas, Robert A. Ramirez

Publicering: Current Problems in Cancer, Volume 49 (2024) 101061

Notering: Denna patientvänliga artikel baseras på peer-granskad forskning och syftar till att omfattande översätta det ursprungliga vetenskapliga innehållet samtidigt som det görs tillgängligt för utbildade patienter och vårdgivare. All numerisk data, studie-resultat och kliniska fynd har bevarats från den ursprungliga publiceringen.