Dr. Shai Izraeli, MD, en ledande expert inom pediatrisk onkologi och leukemigenomik, förklarar hur immunterapi och precisionsmedicin revolutionerar behandlingen av återfallande barleukemi. Han belyser den avgörande betydelsen av färsk genomsekvensering vid återfall för att upptäcka nya mutationer och genomisk instabilitet. Dessa kan sedan riktas med nya terapier, såsom immuncheckpoint-hämmare, för att övervinna behandlingsresistens och förbättra patientutfall.
More from Diagnostic Detectives Network
Immunterapi och genomsekvensering vid återfall av barnleukemi
Hoppa till avsnitt
- Utmaningen med leukemiåterfall
- Genomiska markörer för prognos
- Mekanismer för behandlingsresistens
- Genomisk instabilitet och immunterapi
- Precisionsmedicin och aktuell sekvensering
- Framtiden för leukemibehandling
Utmaningen med leukemiåterfall
Återkommande eller recidiverande leukemi utgör en stor utmaning inom pediatrisk onkologi. Dr. Shai Izraeli, en ledande expert, betonar att genetiska förändringar i cancercellerna är avgörande för att förstå denna utmaning och för att kunna utnyttja nya immunterapialternativ. Sjukdomens genomlandskap förändras, vilket gör återfall till en komplex klinisk situation som kräver en sofistikerad diagnostisk strategi.
Genomiska markörer för prognos
Forskning kring leukemis utveckling har identifierat specifika genomiska markörer som fungerar som starka prognostiska faktorer vid den första diagnosen. Dr. Shai Izraeli förklarar att dessa markörer hjälper till att anpassa intensiteten i leukemibehandlingen. Genom att använda molekylära markörer kan onkologer potentiellt minska behandlingsintensiteten för vissa patienter, vilket sänker risken för långsiktiga biverkningar och toxicitet – en avgörande faktor för barn.
Mekanismer för behandlingsresistens
Leukemiåterfall är en komplex process som drivs av flera mekanismer. En primär orsak är urvalet av mutationer som ger resistens mot de cancerläkemedel som används i den första behandlingen. Dr. Shai Izraeli ger ett exempel från sitt arbete med leukemi hos patienter med Downs syndrom. Även om ett specifikt läkemedel initialt kan vara effektivt, orsakas återfall ofta av tillväxten av en resistent klon av cancerceller, ett fenomen han kallar ”molekylär flykt”. Detta kräver att man hittar helt nya behandlingsvägar.
Genomisk instabilitet och immunterapi
En betydande och uppmuntrande upptäckt är att upp till 15 % av återfallande leukemiceller uppvisar hög genomisk instabilitet, specifikt brist på matchningsreparation (mismatch repair deficiency). Dr. Shai Izraeli noterar att detta är ett värdefullt mål i precisionsmedicinens era. Genomiskt instabila cancerceller är lättare att känna igen för immunsystemet, men lyckas ofta undvika det. Immunkontrollhämmare, en Nobelprisbelönad läkemedelsklass, kan återaktivera immunsystemet för att attackera dessa främmande celler, vilket erbjuder ett nytt och potent behandlingsalternativ för denna undergrupp av recidiverande leukemier.
Precisionsmedicin och aktuell sekvensering
Dr. Shai Izraeli betonar att det inte är tillrådligt att enbart lita på mutationsdata från den primära tumören. Cancerens genetiska profil förändras över tid på grund av selektiv evolutionär press från behandlingen. För alla metastaserade eller recidiverande cancrar är aktuell genomisk sekvensering absolut nödvändig. Detta är hörnstenen i precisionsmedicin, där behandlingen riktas mot den specifika genetiska mutationen eller kromosomavvikelsen som finns vid tidpunkten för återfall, vilken kan skilja sig helt från den initiala diagnosen.
Framtiden för leukemibehandling
Framtiden för behandling av recidiverande barnleukemi ligger i adaptiva, genetiskt informerade strategier. Dr. Shai Izraelis insikter belyser att en engångsbiopsi är otillräcklig. Kontinuerlig genomisk övervakning och en djup förståelse för mekanismer som molekylär flykt och genomisk instabilitet banar väg för mer effektiva och mindre toxiska immunterapier. Denna ansats går bortom en one-size-fits-all-modell mot en dynamisk, personanpassad behandlingsplan som utvecklas med sjukdomen.
Fullständig transkription
Dr. Anton Titov: Återkommande eller recidiverande leukemi är en stor behandlingsutmaning. En ledande expert inom pediatrisk cancer förklarar hur genetiska förändringar i cancerceller kan användas för immunterapi vid leukemi.
Varför är aktuell genomisk sekvensering av återfallande leukemiceller nödvändig? All metastaserad cancer måste sekvenseras. Det är inte klokt att enbart lita på mutationer som upptäckts i den primära tumören.
Du studerar också genomet vid leukemiprogression hos barn. Du har identifierat några av de genomiska markörerna för leukemi som skulle kunna fungera som prognostiska faktorer vid diagnos.
Dr. Shai Izraeli: Det hjälper uppenbarligen till att anpassa leukemibehandlingen. Som du nämnde tidigare kan användning av molekylära cancermarkörer hjälpa till att minska behandlingsintensiteten. Målet är att sänka risken för potentiella långsiktiga biverkningar och toxicitet från cancerterapi.
Återfall av leukemi är mycket komplicerat. Vi har identifierat flera mekanismer för leukemiåterfall.
Dr. Anton Titov: En av dem är urvalet av mutationer som ger resistens mot de cancerläkemedel vi använder. Till exempel nämnde jag den upptäckt vi gjorde vid leukemi hos patienter med Downs syndrom. Denna leukemi kan behandlas med ett specifikt cancerläkemedel.
Dr. Shai Izraeli: Men vi fann att leukemiåterfallet ofta orsakas av cancerceller som är resistenta mot detta läkemedel. Vi måste hitta andra sätt att behandla recidiverande leukemi.
Dr. Anton Titov: En molekylär flykt av barnleukemi.
Dr. Shai Izraeli: En molekylär flykt, exakt! Vi identifierade flera uppmuntrande faktorer för behandling av återfall av barnleukemi. Upp till 15 % av leukemicellerna vid återfall är mycket genomiskt instabila.
Dr. Anton Titov: Varför är detta en potentiellt bra upptäckt?
Dr. Shai Izraeli: Eftersom genetisk instabilitet hos en tumör är värdefull information i precisionsmedicinens era. Inom precisionsmedicin talar vi inte om ett cancerläkemedel som är specifikt för en sjukdom, utan för en genetisk mutation eller kromosomavvikelse.
Till exempel har vi hittat cancerläkemedel som kallas immunkontrollhämmare. När jag säger ”vi” menar jag den pediatriska leukemiforskningens gemenskap. Nobelpriset gavs i år för dessa läkemedel.
Immunkontrollhämmare är särskilt effektiva mot genomiskt instabila cancerceller.
Dr. Anton Titov: Varför?
Dr. Shai Izraeli: Eftersom genomiskt instabila cancerceller är lättare att känna igen. Men det normala immunsystemet är ofta för svagt. Genom att ge läkemedel som stärker immunsystemet kan det attackera dessa främmande cancerceller.
Vi hittade flera behandlingsalternativ för leukemi i den kliniska prövning du nämnde. Cirka 15 % av alla leukemiceller har denna fenotyp av genomisk instabilitet. Vi kallar det brist på matchningsreparation (mismatch repair deficiency).
Immunkontrollhämmare kan vara effektiva för vissa recidiverande leukemier. Det är också mycket viktigt att studera genomet vid recidiverande leukemi. Inom barncancer i allmänhet, och cancer överhuvudtaget, är denna information avgörande.
Eftersom samma abnormaliteter som fanns vid cancerdebut kanske inte finns vid återfall. När man överväger målriktad cancerterapi måste vi veta exakt vilka genetiska abnormaliteter som finns i den recidiverande cancern.
Eftersom tumörens genetik förändras över tid. Behandlingen utövar en selektiv evolutionär press.
Dr. Anton Titov: Den genetiska profilen hos metastaserande lesioner skiljer sig från den i den primära tumören.
Dr. Shai Izraeli: Precist!