Långsiktig behandling med ocrelizumab ger bestående fördelar för patienter med relapserande-remitterande MS under mer än 10 år

Innehållsförteckning

• Introduktion: Varför denna forskning är betydelsefull
• Studiemetodik: Hur forskningen genomfördes
• Säkerhetsresultat: Biverkningar och risker med behandlingen
• Effektresultat: Hur väl ocrelizumab fungerade
• B-cellsövervakning: Vad som händer med immunceller
• Kliniska implikationer: Vad detta betyder för patienter
• Studiebegränsningar: Vad forskningen inte kunde bevisa
• Patientrekommendationer: Handlingsbara råd
• Källinformation

Introduktion: Varför denna forskning är betydelsefull

Multipel skleros (MS) är en livslång sjukdom som kräver långsiktiga behandlingsstrategier. Ocrelizumab (Ocrevus) är ett godkänt läkemedel för både relapserande och primärt progressiv MS. Denna anti-CD20-monoklonala antikropp verkar genom att rikta in sig på specifika immunceller, så kallade B-celler, som bidrar till inflammation vid MS.

Tidigare studier har visat ocrelizumabets effektivitet under kortare perioder, men denna forskning ger de längsta uppföljningsdata som någonsin rapporterats – patienter följdes under över ett decennium, från 2008 till 2020. Kunskap om långsiktig säkerhet och effektivitet är avgörande eftersom MS-patienter ofta behöver behandling i decennier, och både patienter och läkare behöver veta vad de kan förvänta sig av långvarig terapi.

Studien undersöker också vad som händer när behandlingen avbryts, vilket är viktig information i klinisk vardag eftersom patienter kan behöva pausa behandlingen av olika skäl. Forskningen ger värdefulla insikter om hur snabbt MS-aktivitet återvänder efter avslutad medicinering och om det finns någon reboundeffekt – det vill säga om sjukdomsaktiviteten förvärras bortom förbehandlingsnivåer.

Studiemetodik: Hur forskningen genomfördes

Denna internationella studie omfattade 220 deltagare med relapserande-remitterande MS (RRMS) från 79 medicinska centra i 20 länder. För att delta behövde patienter vara mellan 18 och 55 år med säker RRMS-diagnos, minst två relaps under de senaste tre åren (varav en under det senaste året), och en EDSS-funktionsnedsättningspoäng mellan 1 och 6.

Studien genomfördes i fyra faser under mer än ett decennium. Den inledande 96-veckors primärbehandlingsperioden randomiserade patienter till en av fyra grupper: ocrelizumab 2000 mg, ocrelizumab 600 mg, placebo eller interferon beta-1a. Efter de första 24 veckorna fick alla patienter ocrelizumab under de återstående tre cyklerna.

Efter behandlingsperioden följde en behandlingsfri fas som inkluderade både en utvärderingsperiod (där patienter övervakades var 12:e vecka tills deras B-celler återgått till normala nivåer) och en icke-utvärderad period. Slutligen gick 103 patienter in i en öppen förlängningsfas där alla fick ocrelizumab 600 mg var 24:e vecka.

Forskarna mätte flera utfall, inklusive:

• MRI-aktivitet (gadoliniumförstärkta lesioner och nya T2-lesioner)
• Årliga relapstal
• Funktionsnedsättningsprogress mätt med EDSS-poäng
• Säkerhetsövervakning för biverkningar och allvarliga biverkningar
• B-cellräkningar och immunsystemsmarkörer

Säkerhetsresultat: Biverkningar och risker med behandlingen

Säkerhetsdata från över ett decennium ger betryggande information för patienter som överväger långsiktig ocrelizumabbehandling. De vanligaste biverkningarna under alla studieperioder var infusionsrelaterade reaktioner, infektioner, huvudvärk och ryggvärk.

Under primärbehandlingsperioden var exponeringsjusterade frekvenser av biverkningar jämförbara mellan behandlingsgrupperna. Den totala frekvensen av biverkningar var 401,1 per 100 patientår i ocrelizumabgrupperna jämfört med 375,3 i interferongruppen. Allvarliga biverkningar inträffade med en frekvens av 24,6 per 100 patientår med ocrelizumab jämfört med 33,8 med interferon.

Infusionsreaktioner var vanligast vid första infusionen (hos 25–35 % av patienterna) men blev sällsynta efter fjärde infusionen. Studien rapporterade inga fall av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), en allvarlig hjärninfektion som kan uppstå med vissa MS-behandlingar.

Infektionsfrekvenser var något högre under behandlingsperioderna jämfört med den behandlingsfria perioden, vilket är förväntat med immunmodulerande terapier. Allvarliga infektioner förblev låga genom hela studien med 1,5–5,5 händelser per 100 patientår under ocrelizumabbehandling.

Det förekom två dödsfall under studieperioden. Ett inträffade under den utvärderade behandlingsfria perioden från systemiskt inflammatoriskt responssyndrom hos en patient som fått ocrelizumab. Ett annat dödsfall inträffade i interferongruppen under primärbehandlingsperioden.

Effektresultat: Hur väl ocrelizumab fungerade

Effektresultaten visar imponerande långsiktig kontroll av MS-sjukdomsaktivitet. Under den öppna förlängningsperioden, som hade en medianuppföljning på 6,5 år, behöll patienter utmärkt sjukdomskontroll.

Det årliga relapstalet förblev anmärkningsvärt lågt på 0,15 under hela den öppna förlängningsperioden. Detta innebär att patienter i genomsnitt endast upplevde en relaps var 6–7:e år under behandling.

Funktionsnedsättningsprogress var också välkontrollerad. Andelen patienter med bekräftad funktionsnedsättningsprogress (bestående i 24 veckor) förblev låg genom hela studien. Även under den behandlingsfria perioden var frekvenserna av funktionsnedsättningsprogress minimala.

MRI-mätningar visade exceptionell sjukdomskontroll. Antalet gadoliniumförstärkta lesioner (som indikerar aktiv inflammation) reducerades med 89–96 % jämfört med placebo under initialbehandlingsperioden. Denna undertryckning av inflammatorisk aktivitet upprätthölls under hela den långsiktiga förlängningen.

Kanske viktigast av allt: när patienter avbröt behandlingen under den behandlingsfria perioden fanns det inga tecken på sjukdomsrebound. De tidigaste tecknen på MRI-aktivitet återuppstod vid 24 veckor efter sista dosen, och endast 16,3 % av patienterna visade någon MRI-aktivitet under den utvärderade behandlingsfria perioden.

B-cellsövervakning: Vad som händer med immunceller

Ocrelizumab verkar genom att depletera CD20-positiva B-celler, och denna studie ger viktiga insikter om hur länge denna effekt varar och hur snabbt dessa celler återhämtar sig efter avbruten behandling.

CD19+ B-cellräkningar minskade snabbt efter att ocrelizumabbehandlingen inletts och förblev mestadels odetekterbara under behandlingsperioderna. Under den behandlingsfria perioden repopulerade dessa celler gradvis.

Forskarna observerade en trend mot långsammare B-cellsåterhämtning hos patienter som initialt fått ocrelizumab jämfört med de som startade på placebo eller interferon. Mediantiden till B-cellsåterfyllnad (nå 80 celler/µL) var längre i ocrelizumabgrupperna.

Vid starten av den öppna förlängningsperioden var median-CD19+ B-cellräkningen 204,0 celler/µL (spann 6,0–646,0), vilket visar att immunceller till stor del hade återhämtat sig efter behandlingspausen. Minnes-B-celler (CD19+ CD38lo CD27+) repopulerade också men i mindre utsträckning, med en median på endast 5,0 celler/µL vid OLE-baslinje.

När patienter återstartade ocrelizumab i förlängningsfasen sjönk B-cellräkningarna åter under detektionsnivåer och förblev där under hela behandlingen, vilket visar läkemedlets konsekventa effekt på sina målceller.

Kliniska implikationer: Vad detta betyder för patienter

Denna långsiktiga studie ger flera viktiga insikter för MS-patienter som överväger eller för närvarande använder ocrelizumab. Data från ett decennium visar att ocrelizumab upprätthåller sin effektivitet över många år utan någon förlust av nytta.

För patienter som behöver tillfälligt avbryta behandlingen – vare sig på grund av graviditet, operation, försäkringsproblem eller andra skäl – är resultaten särskilt betryggande. Studien visar att sjukdomsaktivitet inte omedelbart återvänder efter avbruten behandling, och att det inte finns någon reboundeffekt där MS blir värre än före behandling.

Säkerhetsprofilen förblev konsekvent över tiden utan nya framväxande risker med långvarig användning. Detta är viktigt för patienter som kan behöva decennier av behandling. De vanligaste biverkningarna (infusionsreaktioner) minskar vanligtvis efter de första behandlingarna.

B-cellsövervakningsdata hjälper patienter att förstå vad som händer på immunsystemsnivå. Den långsamma återhämtningen av B-celler efter avbruten behandling förklarar varför sjukdomskontrollen kvarstår i flera månader efter sista infusionen.

Studiebegränsningar: Vad forskningen inte kunde bevisa

Även om denna studie ger värdefulla långsiktiga data är det viktigt att förstå dess begränsningar. Den öppna förlängningsfasen var inte randomiserad eller kontrollerad, vilket innebär att alla deltagare fick ocrelizumab, så vi kan inte jämföra det med andra behandlingar eller ingen behandling under denna period.

Antalet patienter minskade över tiden, vilket är vanligt i långsiktiga studier. Endast 103 av de ursprungliga 220 patienterna gick in i den öppna förlängningen, och 86 förblev på behandling vid dataavgränsningen. Denna attrition innebär att resultaten kanske inte representerar alla patienter som startar ocrelizumab.

Studiepopulationen var relativt homogen – alla hade aktiv relapserande-remitterande MS vid baslinje. Resultaten kanske inte gäller patienter med mindre aktiv sjukdom eller olika MS-subtyper.

Som en explorativ analys var de statistiska jämförelserna inte kraftfulla nog för att upptäcka skillnader mellan grupper, så vi måste vara försiktiga med att dra fasta slutsatser från numeriska skillnader som inte statistiskt testats.

Patientrekommendationer: Handlingsbara råd

Baserat på denna långsiktiga studie bör patienter som använder eller överväger ocrelizumab:

1. Diskutera långsiktig behandlingsplanering med din neurolog, eftersom denna studie stöder ocrelizumabets säkerhet och effektivitet över många år
2. Var medveten om att infusionsreaktioner är vanligast vid första infusionen och minskar vanligtvis med efterföljande behandlingar
3. Förstå att om behandlingen behöver pausas, kan sjukdomsskydd bestå i flera månader på grund av långsam B-cellsåterhämtning
4. Fortsätt regelbunden övervakning enligt rekommendation från ditt vårdteam, inklusive rutinblodprov och infektionsvaksamhet
5. Rapportera alla nya symptom till ditt medicinska team, särskilt tecken på infektion, som med alla immunmodulerande terapier

Denna forskning förstärker att ocrelizumab kan vara ett långsiktigt behandlingsalternativ för RRMS med bestående fördelar och en konsekvent säkerhetsprofil. Behandlingsbeslut bör dock alltid fattas individuellt i samråd med din vårdgivare.

Källinformation

Originalartikelns titel: Ocrelizumab exposure in relapsing–remitting multiple sclerosis: 10-year analysis of the phase 2 randomized clinical trial and its extension

Författare: Ludwig Kappos, Anthony Traboulsee, David K. B. Li, Amit Bar-Or, Frederik Barkhof, Xavier Montalban, David Leppert, Anna Baldinotti, Hans-Martin Schneble, Harold Koendgen, Annette Sauter, Qing Wang, Stephen L. Hauser

Publicering: Journal of Neurology (2023) 271:642–657

Obs: Denna patientvänliga artikel bygger på peer-granskad forskning som ursprungligen publicerades i Journal of Neurology. Syftet är att översätta de vetenskapliga rönen till ett lättillgängligt språk samtidigt som all viktig data och information från den ursprungliga studien bevaras.