Natalizumabbehandling vid multipel skleros: Hur riskövervakning minskade PML-komplikationer i Frankrike

Innehållsförteckning

• Bakgrund: Förstå PML-risken med natalizumab
• Studiemetodik: Hur undersökningen genomfördes
• Viktiga resultat: Detaljerade fynd med alla siffror
• Kliniska implikationer: Vad detta betyder för patienter
• Begränsningar: Vad studien inte kunde bevisa
• Rekommendationer: Handlingsbara råd för patienter
• Källinformation

Bakgrund: Förstå PML-risken med natalizumab

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) är en ovanlig men allvarlig hjärninfektion orsakad av John Cunningham-virus (JCV), som de flesta friska personer bär på utan att drabbas. Hos personer med nedsatt immunförsvar, inklusive de som tar vissa MS-läkemedel, kan viruset dock aktiveras och angripa hjärnans skyddande lager, vilket leder till allvarliga neurologiska skador och i vissa fall dödsfall.

Natalizumab (sålt som Tysabri) är en mycket effektiv MS-behandling som hindrar immunceller från att tränga in i hjärnan och orsaka inflammation. Sedan godkännandet har det kopplats till PML-fall, vilket skapat ett behandlingsdilemma för både patienter och läkare. Före 2012 identifierades tre huvudrisksfaktorer: behandlingstid över 24 månader, tidigare användning av immunosuppressiva läkemedel och positiv JCV-antikroppsstatus.

År 2013 införde Frankrike nationella riskminimeringsstrategier, inklusive rutinmässig JCV-testning och behandlingsriktlinjer baserade på individuella riskprofiler. Denna studie syftade till att utreda om dessa åtgärder faktiskt minskade PML-förekomsten bland natalizumabanvändare i Frankrike.

Studiemetodik: Hur undersökningen genomfördes

Forskarna analyserade data från det franska MS-registret (OFSEP) insamlat mellan 15 april 2007 och 31 december 2016. Detta omfattande register innehåller information från MS-specialistcenter och neurolognätverk över hela Frankrike och representerar mer än hälften av landets MS-patienter.

Studien omfattade 6 318 patienter som fått minst en natalizumabinfusion under perioden. Dessa utgjorde "riskpopulationen". Teamet identifierade 45 bekräftade PML-fall bland dessa patienter, med undantag för endast misstänkta eller obekräftade fall.

Forskarna beräknade PML-incidens genom att dividera antalet PML-fall med totala personår av natalizumabexponering. De använde Poisson-regression för att analysera hur incidensen förändrades över tid, särskilt före och efter januari 2013 när riskminimeringsstrategierna infördes.

Studien genomförde även en enkät till behandlingscenter om deras PML-riskhantering, inklusive frekvensen av JCV-testning och magnetkameraövervakning (MR) för patienter på natalizumab.

Viktiga resultat: Detaljerade fynd med alla siffror

Bland de 6 318 studerade patienterna var 74,1 % (4 682 patienter) kvinnor, med en genomsnittlig ålder vid MS-debut på 28,5 år. Patienterna fick natalizumab i genomsnitt 39,6 månader, och 21,7 % (1 372 patienter) hade tidigare tagit immunosuppressiva läkemedel.

Forskarna dokumenterade 45 bekräftade PML-fall under 22 414 personår av natalizumabexponering. Detta motsvarar en total incidens på 2,00 fall per 1 000 personår (95 % KI, 1,46–2,69).

Det mest signifikanta fyndet var den dramatiska förändringen i PML-incidens:

• Före 2013: PML-incidensen ökade med 45,3 % per år (IRR, 1,45; 95 % KI, 1,15–1,83; P = 0,001)
• Efter 2013: PML-incidensen minskade med 23,0 % per år (IRR, 0,77; 95 % KI, 0,61–0,97; P = 0,03)

Ytterligare viktiga fynd inkluderar:

• Yngre patienter (under 30 år) hade 80 % lägre risk att utveckla PML jämfört med äldre patienter
• De flesta PML-fall (80 %) inträffade efter två års behandling
• Den högsta riskperioden var under det fjärde behandlingsåret, med 6,1 fall per 1 000 patienter (95 % KI, 3,2–8,99)
• 17,7 % av PML-fallen (8 patienter) utvecklade symtom efter att natalizumab avbrutits, oftast inom 6 månader
• Dödligheten bland PML-patienter var 24,4 % (11 patienter)

Enkäten till behandlingscenter avslöjade konsekvent riskhantering:

• 97,1 % av centren utförde JCV-testning innan behandlingsstart med natalizumab
• 90,9 % testade om JCV-negativa patienter var 6:e månad
• 81,8 % utförde årlig MR-övervakning för JCV-negativa patienter
• 87,5 % ökade MR-övervakningsfrekvensen för JCV-positiva patienter

Kliniska implikationer: Vad detta betyder för patienter

Denna studie visar att systematisk riskhantering kan minska PML-risken avsevärt samtidigt som patienter kan dra nytta av natalizumabets effektivitet. Den 23 % årliga minskningen av PML-fall efter 2013 indikerar att JCV-testning och lämplig övervakning fungerar.

För patienter som överväger natalizumab är dessa fynd betryggande. De visar att riskerna kan hanteras effektivt med korrekt övervakning. Studien bekräftar också att yngre patienter har lägre PML-risk, vilket kan påverka behandlingsval för olika åldersgrupper.

Forskningen stöder nuvarande riktlinjer som rekommenderar regelbunden JCV-testning och MR-övervakning för alla natalizumabanvändare. Den validerar också praxis med frekventare övervakning för patienter med positiva JCV-resultat eller längre behandlingstider.

Kanske viktigast av allt visar denna studie att medicinska samfundet har utvecklat effektiva strategier för att hantera PML-risken med ett av de mest effektiva MS-läkemedlen, vilket gör att fler patienter kan dra nytta av natalizumab med ökad säkerhet.

Begränsningar: Vad studien inte kunde bevisa

Även om denna studie ger starka bevis har den flera begränsningar. Som observationsstudie kan den visa samband men inte bevisa att riskminimeringsstrategierna orsakade minskningen av PML-fall. Andra faktorer kan ha bidragit.

Studien inkluderade endast data fram till 2016, även om ytterligare PML-fall rapporterade 2017 (5 fall) och 2018 (2 fall) stöder den fortsatta nedåtgående trenden. Dessa senare fall exkluderades från analysen på grund av ofullständiga data om det totala antalet behandlade patienter.

Riskuppskattningarna för längre behandlingstider (över 4 år) har breda konfidensintervall eftersom färre patienter förblev på behandling så länge, främst de med negativa JCV-resultat som ändå har lägre PML-risk.

Slutligen genomfördes denna studie i Frankrike, och praxis kan skilja sig i andra länder. Risksfaktorer för PML och principerna för riskhantering är dock sannolikt likartade internationellt.

Rekommendationer: Handlingsbara råd för patienter

Baserat på denna forskning bör patienter som använder eller överväger natalizumab:

1. Säkerställa regelbunden JCV-testning: Testa innan behandlingsstart och var 6:e månad därefter om initialt negativ
2. Följa rekommenderad MR-övervakning: Vanligtvis årliga MR för JCV-negativa patienter, oftare om JCV-positiv
3. Diskutera personliga risksfaktorer: Granska din situation med din neurolog, inklusive behandlingstid, ålder och tidigare användning av immunosuppressiva läkemedel
4. Var medveten om symtom: Rapportera eventuella nya neurologiska symtom omedelbart, även efter avslutad behandling
5. Delta i delat beslutsfattande: Samarbeta med ditt vårdteam för att balansera natalizumabets fördelar mot din individuella PML-risk

Denna studie visar att med lämplig övervakning kan natalizumab användas säkrare än tidigare antaget. Den dramatiska minskningen av PML-fall efter införandet av systematisk riskhantering antyder att följsamhet till nuvarande riktlinjer skyddar patienter avsevärt samtidigt som tillgång till denna effektiva behandling bibehålls.

Källinformation

Originalartikelns titel: Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Incidence and Risk Stratification Among Natalizumab Users in France

Författare: Sandra Vukusic, MD; Fabien Rollot, MSc; Romain Casey, PhD; et al

Publicering: JAMA Neurology, 2020;77(1):94–102. doi:10.1001/jamaneurol.2019.2670

Notera: Denna patientvänliga artikel baseras på peer-granskad forskning ursprungligen publicerad i JAMA Neurology. Den bevarar alla signifikanta fynd, datapunkter och slutsatser från den vetenskapliga studien samtidigt som informationen görs tillgänglig för patienter och vårdgivare.