Denna omfattande översikt undersöker nya behandlingsmetoder för hormonreceptorpositiv, HER2-negativ metastaserande bröstcancer, med särskilt fokus på strategier när patienter utvecklat resistens mot standardbehandling med CDK4/6-hämmare i kombination med endokrin terapi. Resultaten visar att fortsatt användning av CDK4/6-hämmare efter progression, eller byte till målriktade terapier baserade på genetisk testning, kan ge betydande fördelar. Vissa kombinationer förlänger den progressionsfria överlevnaden med flera månader jämfört med standardbehandling.
More from Diagnostic Detectives Network
Nya behandlingsalternativ vid hormonpositiv metastaserande bröstcancer efter att första behandlingen slutat verka
Innehållsförteckning
- Introduktion: Om hormonpositiv bröstcancer
- CDK4/6-hämmare: Nuvarande standardbehandling
- Hur resistens mot behandling uppstår
- Behandlingsstrategier efter att CDK4/6-hämmare slutat verka
- Fortsatt användning av CDK4/6-hämmare vid progression
- Inriktning på PI3K/AKT/mTOR-signalvägen
- Vad detta betyder för patienter
- Begränsningar i studierna
- Råd till patienter och nästa steg
- Källor
Introduktion: Om hormonpositiv bröstcancer
Bröstcancer är den vanligaste cancerformen globalt och står för 24,5 % av alla nya cancerfall. Dödligheten har minskat tack vare tidig upptäckt genom mammografiscreening och förbättrade behandlingsalternativ vid lokaliserad sjukdom.
Cirka 70–80 % av alla bröstcancerfall är östrogenreceptorpositiva (ER+), och 65 % av dessa är också progesteronreceptorpositiva (PR+). Dessa hormonreceptorpositiva tumörer kan göras känsligare för hormonell behandling med läkemedel som antingen blockerar ER-signalvägen direkt eller dämpar östrogenproduktionen.
Trots framstegen är utveckling av resistens mot endokrin terapi en stor utmaning. Kombinationen av ny endokrin terapi med riktade läkemedel, särskilt CDK4/6-hämmare, har förbättrat långtidsresultaten avsevärt och förändrat behandlingslandskapet vid metastaserande bröstcancer.
CDK4/6-hämmare: Nuvarande standardbehandling
CDK4/6-hämmare har revolutionerat behandlingen av hormonreceptorpositiv, HER2-negativ metastaserande bröstcancer. Dessa läkemedel blockerar cellcykeln genom att hämma effekterna av CDK4/6-cyklin D-komplexet, vilket leder till cellcykelarrest i G1-fasen och förhindrar inträde i S-fasen och DNA-syntes.
I stora kliniska studier som PALOMA-2, MONALEESA-2, MONARCH-3 och MONALEESA-7 har alla tre tillgängliga CDK4/6-hämmare (palbociclib, ribociclib och abemaciclib) i kombination med endokrin terapi konsekvent förbättrat progressionsfri överlevnad (PFS) som förstalinjebehandling hos både postmenopausala och premenopausala kvinnor.
Signifikanta fördelar i total överlevnad har rapporterats för ribociclib i kombination med endokrin terapi i både MONALEESA-7 och -2. I MONARCH-3 visade abemaciclib en numerisk förbättring av median total överlevnad med 13,1 månader, även om skillnaden inte var statistiskt signifikant. Ingen signifikant fördel i total överlevnad sågs med palbociclib som förstalinjebehandling i PALOMA-2.
Hur resistens mot behandling uppstår
Resistens mot endokrin terapi kan uppstå genom flera mekanismer. De tre huvudsakliga orsakerna är förändringar i östrogenreceptorn (amplifikationer, fusioner eller mutationer i ESR1-genen), avvikelser i reglering av ER-signalvägen och aktivering av andra signalvägar som tillväxtfaktorreceptorer.
ESR1-mutationer i ligandbindningsdomänen är bland de vanligaste genetiska förändringarna som påverkar ERα och leder till att endokrin terapi slutar verka. Dessa mutationer förekommer hos cirka 5 % av patienter med ER+/HER2- metastaserande bröstcancer. Större kromosomavvikelser som involverar ESR1-genen har också beskrivits vid resistens mot endokrin terapi.
Resistens mot CDK4/6-hämmare kan uppstå genom förändringar i gener som styr cellcykeln, aktivering av alternativa signalvägar och epigenetiska modifieringar. Specifika mekanismer inkluderar:
- Överuttryck eller amplifikation av CCND1-genen (som kodar för cyklin D1), vilket ofta ses hos patienter med resistens mot CDK4/6-hämmare
- Överuttryck av CCNE1-genen (cyklin E1), kopplat till begränsad effekt av palbociclib
- Aktiverande mutationer i kritiska delar av CDK4/6
- Inaktiverande mutationer eller förlust av RB1-genen (retinoblastomprotein)
- Mutationer i AKT1-, AURKA- och KRAS-gener, som påträffats i CDK4/6-hämmare-resistenta tumörer
Behandlingsstrategier efter att CDK4/6-hämmare slutat verka
Efter progression under CDK4/6-hämmare finns ingen fastställd sekvens för fortsatt systemisk behandling. Rimliga alternativ är byte till annan endokrin terapi som monoterapi, fortsatt användning av CDK4/6-hämmare, endokrin terapi kombinerat med everolimus (en mTOR-hämmare) eller riktad terapi mot specifika genetiska förändringar.
En sammanställning av fem stora randomiserade studier (MONALEESA-2/7, MONARCH-3 och PALOMA-1/2) visar att patienter med progression efter förstalinjebehandling med CDK4/6-hämmare fick endokrin monoterapi i 65 % av fallen (intervall 48–83 %), cytostatika i 44 % (intervall 32–73 %), CDK4/6-hämmare i upp till 38 % (genomsnitt 18 %) och mTOR-hämmare i 17 % (intervall 14–24 %).
I nuvarande praxis ger endokrin monoterapi en kort progressionsfri överlevnad på under 3 månader, vilket driver forskningen mot alternativa behandlingsstrategier för patienter som progresserar under initial CDK4/6-hämmareterapi.
Fortsatt användning av CDK4/6-hämmare vid progression
Fortsatt behandling med CDK4/6-hämmare efter progression har undersökts som en möjlig strategi. Den randomiserade fas II-studien MAINTAIN rapporterade en signifikant förbättring av progressionsfri överlevnad med 2,5 månader vid fortsatt användning av en CDK4/6-hämmare (ribociclib) efter progression, i kombination med annan endokrin terapi.
Median progressionsfri överlevnad var 5,29 månader jämfört med 2,76 månader (hazardkvot 0,59; 95 % konfidensintervall 0,39–0,95, p=0,006) jämfört med endokrin terapi plus placebo. De flesta patienter (83 %) hade tidigare fått en annan CDK4/6-hämmare (palbociclib).
Däremot sågs ingen fördel i den randomiserade fas II-studien PACE när palbociclib fortsattes med fulvestrant efter progression på tidigare CDK4/6-hämmare, varken vad gäller progressionsfri överlevnad (median 4,6 vs. 4,8 månader, hazardkvot 1,11) eller total överlevnad (median 24,6 vs. 27,5 månader, hazardkvot 1,02).
På samma sätt förbättrade inte återanvändning av palbociclib plus endokrin terapi progressionsfri överlevnad jämfört med endokrin terapi ensam hos förbehandlade patienter i PALMIRA-studien. Median progressionsfri överlevnad var 4,9 månader i behandlingsgruppen jämfört med 3,6 månader i kontrollgruppen (hazardkvot 0,84; 95 % konfidensintervall 0,66–1,07; p=0,149).
Inriktning på PI3K/AKT/mTOR-signalvägen
En annan strategi är att rikta in sig på andra signalvägar, som PI3K/AKT/mTOR-systemet. Denna väg är viktig för tumörtillväxt, celldelning och överlevnad, och dess aktivering kan leda till resistens mot endokrin terapi. PIK3CA-mutationer är relativt tidiga händelser i bröstcancerutveckling och förekommer hos cirka 30–50 % av patienter med HR+/HER2- metastaserande bröstcancer.
I fas III-studien SOLAR-1, som undersökte tillägg av alpelisib (en PI3Kα-specifik hämmare) till fulvestrant, rekryterades postmenopausala patienter med resistens mot tidigare endokrin terapi. Hos patienter med PIK3CA-mutation gav kombinationen alpelisib plus fulvestrant en signifikant förbättrad progressionsfri överlevnad jämfört med fulvestrant ensam (11,0 vs. 5,7 månader; hazardkvot 0,65; 95 % konfidensintervall 0,50–0,85; p=0,00065).
I den slutliga analysen av total överlevnad fanns ingen statistiskt signifikant förbättring (hazardkvot 0,86; 95 % konfidensintervall 0,64–1,15; p=0,15), men totala överlevnaden förlängdes med 7,9 månader i alpelisib-gruppen. Endast en liten andel (6 %) av patienterna i SOLAR-1 hade tidigare fått CDK4/6-hämmare.
Den efterföljande fas II-studien BYLieve bekräftade att tillägg av alpelisib till endokrin terapi är effektivt hos patienter med HR+/HER2- metastaserande bröstcancer och PIK3CA-mutation som tidigare behandlats med CDK4/6-hämmare och endokrin terapi.
Vad detta betyder för patienter
Dessa resultat har stor betydelse för patienter med hormonreceptorpositiv, HER2-negativ metastaserande bröstcancer som progresserar under CDK4/6-hämmareterapi. Forskningen visar att behandlingsstrategier måste anpassas efter varje patients specifika tumöregenskaper.
Genetisk testning av återfall och/eller metastaser via vävnads- eller vätskebiopsier kan förutsäga effekt av eller resistens mot specifika läkemedel, vilket hjälper till att välja bästa behandlingsstrategi för varje patient. Detta kan innebära inriktning på förändrad ER-signalväg med nya selektiva östrogenreceptornedbrytare (SERD) och nyare antiöstrogener, eller alternativa ER-oberoende signalvägar.
För patienter med PIK3CA-mutationer visar kombinationsbehandling med PI3K-hämmare som alpelisib lovande resultat. För dem med ärftliga BRCA1/2-mutationer kan PARP-hämmare som olaparib eller talazoparib vara effektiva alternativ. Dessa läkemedel undersöks både som enskilda substanser och i kombination med andra riktade terapier, vilket erbjuder nya möjligheter att övervinna behandlingsresistens.
Begränsningar i studierna
Även om resultaten är lovande finns flera begränsningar. Studierna har relativt korta uppföljningstider för total överlevnad, och vissa har små urval för specifika patientgrupper. Dessutom kan olika CDK4/6-hämmare ha olika effektprofiler, vilket gör direkta jämförelser svåra.
Skillnader i effekt mellan olika CDK4/6-hämmare är fortfarande oklara och kan bero på flera faktorer, inklusive olika farmakokinetik, varierande farmakodynamik, skillnader i studiegrupper, brist på överlevnadsdata eller avbrott på grund av biverkningar. Palbociclib, ribociclib och abemaciclib har liknande farmakokinetik men varierande farmakodynamik, med ribociclib och abemaciclib som är mer selektiva mot CDK4 än CDK6.
Dessutom är den optimala behandlingssekvensen efter progression på CDK4/6-hämmare fortfarande omdiskuterad, och mer forskning behövs för att fastställa tydliga riktlinjer för kliniker och patienter.
Råd till patienter och nästa steg
För patienter med hormonreceptorpositiv, HER2-negativ metastaserande bröstcancer som progresserar under CDK4/6-hämmareterapi bör följande övervägas:
- Genetisk testning: Diskutera omfattande genetisk testning av din tumör (via vävnads- eller vätskebiopsi) för att identifiera mutationer som kan vägleda behandlingsval
- Kliniska prövningar: Överväg att delta i kliniska prövningar som undersöker nya kombinationer och riktade terapier
- Riktade behandlingsstrategier: Om genetisk testning visar specifika mutationer (PIK3CA, BRCA, etc.), diskutera riktade behandlingsalternativ med din onkolog
- Fortsatt CDK4/6-hämning: I vissa fall kan fortsatt användning eller byte till annan CDK4/6-hämmare vara fördelaktigt, särskilt baserat på genetisk profilering
- Kombinationsbehandlingar: Utforska kombinationsstrategier som riktar sig mot flera signalvägar samtidigt
Patienter bör ha öppna samtal med sitt vårdteam om för- och nackdelar med varje strategi, med hänsyn till sina canceregenskaper, tidigare behandlingar, allmänt hälsotillstånd och personliga preferenser.
Källor
Originalartikelns titel: Nya behandlingsstrategier för hormonreceptor (HR)-positiv, HER2-negativ metastaserad bröstcancer
Författare: Antonella Ferro, Michela Campora, Alessia Caldara, Delia De Lisi, Martina Lorenzi, Sara Monteverdi, Raluca Mihai, Alessandra Bisio, Mariachiara Dipasquale, Orazio Caffo, Yari Ciribilli
Publikation: Journal of Clinical Medicine 2024, 13(12), 3611
Observera: Denna patientanpassade artikel bygger på peer-granskad forskning och syftar till att göra komplex vetenskaplig information tillgänglig för utbildade patienter. Konsultera alltid ditt vårdteam för personliga medicinska råd.