Nästa generations bröstcancerbehandlingar: Nya orala terapier för metastaserad hormonpositiv sjukdom

Innehållsförteckning

• Introduktion: Förstå endokrin terapi för bröstcancer
• Hur bröstcancer blir resistent mot behandling
• ESR1-mutationer: En nyckelfaktor för behandlingsresistens
• Nya hormonella terapier och kliniska möjligheter
• Nuvarande selektiva östrogenreceptordegraderare (SERD)
• Framtida inriktningar och pågående forskning
• Vad detta innebär för patienter
• Studiebegränsningar och överväganden
• Källinformation

Introduktion: Förstå endokrin terapi för bröstcancer

Endokrin terapi (ET) är en grundläggande behandlingsstrategi för östrogenreceptorpositiv (ER+) bröstcancer, som utgör nästan 80 % av alla nyupptäckta bröstcancerfall. Dessa tumörer uttrycker östrogenreceptor alfa (ERα) och är beroende av östrogen för att överleva och växa. Godkända ET-preparat blockerar östrogensignaleringen genom att antingen minska östrogenproduktionen eller hindra östrogen från att binda till sin receptor.

De huvudsakliga typerna av endokrin terapi inkluderar aromatashämmare (AIs) som letrozol, anastrozol och exemestan, som hindrar omvandling av androgen till östrogen i icke-äggstocksvävnad. För kvinnor efter övergångsåldern sänker AIs effektivt östrogennivåerna i kroppen. Selektiva östrogenreceptormodulatorer (SERM) som tamoxifen binder till östrogenreceptorn (ER) och har varierande effekt beroende på vävnad. Selektiva östrogenreceptordegraderare (SERD) som fulvestrant blockerar ER-aktivitet och bryter ner receptorn inuti cellen.

Dessa behandlingar kan användas med eller utan äggstockssuppression hos kvinnor i fertil ålder. Äggstockssuppression med luteiniserande hormonfrisättande hormonagonister sänker östrogennivåerna hos yngre kvinnor, vilket möjliggör användning av AIs när dessa ger större fördelar än tamoxifen. Vid högriskbröstcancer i tidigt stadium förbättrar kombinationen av äggstockssuppression och standard adjuvans terapi sjukdomsfri överlevnad.

Hur bröstcancer blir resistent mot behandling

Vid metastaserad bröstcancer (MBC) svarar ER+ tumörer ofta initialt på endokrin terapi, men sjukdomen fortskrider så småningom på grund av utvecklad resistens. Responsen på ET beror på om patienterna har medfödd eller förvärvad resistens. Förvärvad resistens uppstår efter en inledande positiv effekt av behandlingen (vanligtvis efter sex månader eller mer), medan medfödd resistens innebär att cancern inte svarar alls (vanligtvis inom 6 månader).

Forskare har identifierat två huvudtyper av resistensmekanismer: ER-bunden signalering och ER-oberoende onkogen signalering. ER-bunden resistens innebär att tumörtillväxten fortsätter även utan östrogen. ER-oberoende resistens sker via onkogena signalvägar som kringgår de normala hormonreglerade transkriptionsvägarna.

Dessa resistensmekanismer samverkar – det finns omfattande intracellulär kommunikation mellan dem som gör behandlingsresistens komplex. Endast cirka 10 % av resistensfallen innebär fullständig förlust av ER-uttryck, vilket betyder att östrogenreceptorn förblir ett viktigt behandlingsmål hos de flesta patienter även vid resistensutveckling.

ESR1-mutationer: En nyckelfaktor för behandlingsresistens

Mutationer i östrogenreceptor 1 (ESR1)-genen är en särskilt viktig förvärvad mekanism för endokrin resistens vid ER+ metastaserad bröstcancer. Dessa mutationer är sällsynta i primär bröstcancer (förekommer i mindre än 1 % av de novo metastatiska tumörer) men blir vanligare efter behandling. Efter adjuvans AI-behandling förekommer ESR1-mutationer i 4–8 % av fallen, och efter AI-terapi i metastatisk miljö förvärvar cirka 20–40 % av tumörerna en ESR1-mutation.

De vanligaste ESR1-mutationerna är Y537S (förekommer i 14–21 % av fallen) och D538G (förekommer i 32–36 % av fallen). Flera andra aktiverande mutationer med lägre frekvens har kopplats till resistens, inklusive Y537C, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536P, L536R, L536Q och Y537N. Studier som följer cirkulerande tumör-DNA i metastaserad bröstcancer visar på frekvent polyklonal mutationsbörda och hög genetisk heterogenitet i dessa tumörer.

ESR1-mutationer påverkar östrogenreceptorns bindningsdomän och stabiliserar den i en aktiv form. Detta främjar bindning av koaktivatörer och ökar ER-signalering även utan östrogen. De biokemiska förändringarna i bindningsdomänen leder till minskad affinitet för terapeutiska ligander, inklusive SERM och SERD, och ökad motståndskraft mot nedbrytning. Olika mutationer ger olika resistensmönster – Y537S ger större resistens mot endokrin terapi medan D538G har högre metastatisk potential.

ESR1-fusioner (ESR1-fus) är sällsynta men betydelsefulla förändringar som tar bort bindningsdomänen helt och driver endokrin resistens genom konstitutiv ER-aktivitet. Dessa fusioner gör troligtvis tumörer resistenta mot de flesta nuvarande och kommande ET som riktar sig mot bindningsdomänen, och de kan vara underskattade eftersom många brytpunkter ligger i intron och inte fångas av konventionell genetisk testning.

Nya hormonella terapier och kliniska möjligheter

Eftersom ER-signalering fortsätter att regleras av onkogen signalering på ett ligandoberoende sätt, förblir inriktning mot ER en hörnsten i behandlingen av ER+ bröstcancer trots resistens. Denna insikt har lett till stort intresse för nya endokrina terapier, särskilt de som verkar trots ESR1-mutationer. Flera nästa generations ET-läkemedel är för närvarande under klinisk utveckling, vilket representerar olika terapeutiska strategier.

Utvecklingspipelines inkluderar många orala selektiva östrogenreceptordegraderare (SERD) som syftar till att övervinna fulvestrants farmakologiska begränsningar, eftersom den kräver intramuskulär injektion. Dessa inkluderar elacestrant (RAD1901), amcenestrant (SAR439859), camizestrant (AZD9833), giredestrant (GDC-9545), imlunestrant (LY3484356), rintodestrant (G1T48), borestrant (ZB-716), ZN-c5 och D-0502. Dessa substanser befinner sig i olika faser av kliniska prövningar för metastatisk, adjuvans och neoadjuvans behandling.

Ytterligare nya tillvägagångssätt inkluderar lasofoxifen (en SERM), bazedoxifen (en SERM/SERD-hybrid), H3B-6545 (en selektiv östrogenreceptor kovalent antagonist), OP-1250 (en komplett östrogenreceptorantagonist), ARV-471 (en proteolysriktad kimer) och AC682 (en kimerisk ER-degraderare). Denna mångfaldiga pipeline representerar flera innovativa strategier för att övervinna endokrin resistens vid avancerad bröstcancer.

Nuvarande selektiva östrogenreceptordegraderare (SERD)

Fulvestrant var den första kliniskt betydelsefulla SERD och ingår i standardbehandlingen för ER+ metastaserad bröstcancer. Den verkar genom att blockera ER-transkriptionsaktivitet genom att hämma nukleär translokation, främja omsättning via ubiquitin-proteasomvägen och inducera konformationsförändringar som dämpar ER-signalering. I metastaserad bröstcancer med tidigare endokrin terapi visade kliniska prövningar att 500 mg-dosen av månatlig fulvestrant gav bättre progressionsfri överlevnad och total överlevnad jämfört med 250 mg-dosen.

FALCON-prövningen visade att i obehandlad avancerad bröstcancer hade patienter som behandlades med fulvestrant signifikant längre progressionsfri överlevnad jämfört med anastrozol (16,6 månader mot 13,8 månader), vilket ledde till godkännande i första linjen. Eftersom ESR1-mutationer är en känd mekanism för förvärvad resistens mot aromatashämmare, och dessa patienter kan behålla viss känslighet för SERD, är sekvensering av endokrina terapilinjer en viktig klinisk övervägande vid metastaserad bröstcancer.

Forskning har visat motstridiga resultat om hur ESR1-mutationer påverkar fulvestrantkänslighet. Laboratoriestudier indikerar att ESR1-muterade bröstcancermodeller visar relativ (doserelaterad) resistens mot fulvestrant, vilket kräver 10–50 gånger högre läkemedelskoncentrationer för att hämma ER-signalering och tumörtillväxt. Kliniska studier har dock visat varierande resultat angående fulvestrants effektivitet mot ESR1-muterad metastaserad bröstcancer.

Kombinerad analys av SoFEA- och EFECT-prövningarna jämförde fulvestrant med exemestan i metastaserad bröstcancer efter progression på AI. Resultaten visade statistiskt signifikant sämre progressionsfri överlevnad (2,4 månader mot 4,8 månader) och 1-års total överlevnad hos patienter med ESR1-mutationer i exemestangruppen. Däremot hade ESR1-muterad och ESR1-vildtyp metastaserad bröstcancer behandlad med fulvestrant liknande progressionsfri överlevnad (3,9 månader mot 4,1 månader) och 1-års total överlevnad.

Framtida inriktningar och pågående forskning

Den mest lovande utvecklingen inom nya endokrina terapier kommer från orala SERD, som syftar till att övervinna fulvestrants farmakologiska begränsningar samtidigt som effektiviteten mot ESR1-muterade tumörer bibehålls. Senaste resultat från fas III EMERALD-prövningen visade förbättrade utfall med den orala SERD elacestrant jämfört med standard antiöstrogenterapier i ER+ metastaserad bröstcancer efter tidigare progression på endokrin terapi.

Denna prövning visade särskild fördel hos patienter med ESR1-mutationer, vilket belyser potentialen hos dessa substanser att adressera en viktig resistensmekanism. Andra orala SERD har visat lovande resultat i både laboratoriestudier och tidigfas kliniska prövningar, vilket tyder på att denna läkemedelsklass kan avsevärt utöka behandlingsalternativen för patienter med avancerad hormonreceptorpositiv bröstcancer.

När kliniska data fortsätter att samlas in för dessa nästa generations endokrina terapier kommer viktiga frågor att väckas om den optimala sekvensen av terapeutiska alternativ och hur tumörernas genomiska och molekylära landskap påverkar responsen. Forskare är särskilt intresserade av att förstå vilka patienter som drar mest nytta av specifika terapier och hur man bäst kombinerar dessa nya substanser med etablerade riktade terapier som CDK4/6-hämmare.

Vad detta innebär för patienter

För patienter med metastaserad hormonreceptorpositiv bröstcancer representerar dessa framsteg ett betydande hopp om mer effektiva behandlingsalternativ, särskilt efter att ha utvecklat resistens mot konventionella terapier. Insikten att ESR1-mutationer driver resistens hos många patienter har lett till riktade tillvägagångssätt som specifikt adresserar denna mekanism.

Viktiga implikationer för patienter inkluderar:

• Fler behandlingsalternativ: Pipeline med nya endokrina terapier innebär fler potentiella alternativ när nuvarande behandlingar slutar verka
• Orala läkemedel: Många nya mediciner tas oralt istället för via injektion, vilket förbättrar bekvämlighet och livskvalitet
• Personligt anpassad strategi: Kunskap om tumörens mutationsstatus (särskilt ESR1) kan hjälpa till att vägleda behandlingsval
• Övervinna resistens: Dessa nya läkemedel är specifikt utformade för att verka även när traditionella endokrina terapier misslyckas

Patienter bör diskutera med sin onkolog om genetisk testning av sin tumör (via biopsi eller vätskebiopsi) kan hjälpa till att vägleda behandlingsbeslut, särskilt om de tidigare fått aromatashämmarbehandling och upplevt sjukdomsframskridning.

Studiebegränsningar och överväganden

Trots att utvecklingen av nya endokrina terapier representerar betydande framsteg kvarstår flera begränsningar. Forskning om ESR1-mutationer och behandlingssvar har ibland visat motstridiga resultat mellan laboratoriestudier och kliniska prövningar, vilket tyder på att sambandet är komplext och kan bero på ytterligare faktorer utöver mutationernas närvaro.

Dessutom innebär den relativt nyliga upptäckten av ESR1-fusioner att deras fulla kliniska betydelse ännu inte är förstådd, och nuvarande genetiska testmetoder kan missa dessa förändringar. Den optimala sekvenseringen av dessa nya läkemedel med befintliga behandlingar som CDK4/6-hämmare återstår att fastställa genom ytterligare klinisk forskning.

De flesta av de nyare läkemedlen som diskuteras är fortfarande i kliniska prövningar och ännu inte allmänt tillgängliga. Patienter intresserade av dessa behandlingar kan behöva söka efter möjligheter till kliniska prövningar eller vänta på regulatorgodkännande och försäkringsbeslut. Som vid all cancerbehandling kommer individuella svar att variera, och inte alla patienter kommer att dra lika stor nytta av dessa nya tillvägagångssätt.

Källinformation

Originalartikelns titel: Next-generation selective estrogen receptor degraders and other novel endocrine therapies for management of metastatic hormone receptor-positive breast cancer: current and emerging role

Författare: Maxwell R. Lloyd, Seth A. Wander, Erika Hamilton, Pedram Razavi, Aditya Bardia

Publikation: Therapeutic Advances in Medical Oncology, 2022, Vol. 14: 1–25

DOI: https://doi.org/10.1177/17588359221113694

Denna patientvänliga artikel baseras på peer-granskad forskning publicerad i en vetenskaplig medicinsk tidskrift. Den syftar till att översätta komplex vetenskaplig information till tillgängligt språk samtidigt som alla nyckelfynd, datapunkter och kliniska implikationer från originalforskningen bevaras.