Ofatumumab jämfört med teriflunomid: En jämförelse av två behandlingar mot multipel skleros

Innehållsförteckning

• Bakgrund: Förstå behandlingsalternativ vid MS
• Studiedesign: Hur studien genomfördes
• Patientkarakteristika: Vilka deltog i studierna
• Huvudresultat: Detaljerade resultat från båda studierna
• Säkerhetsprofil: Biverkningar och oönskade händelser
• Slutsatser: Vad resultaten innebär för patienter
• Studiebegränsningar: Vad studien inte kunde visa
• Patientrekommendationer: Att väga dina alternativ
• Källinformation

Bakgrund: Förstå behandlingsalternativ vid MS

Multipel skleros (MS) är en komplex neurologisk sjukdom där immunsystemet attackerar nervcellernas skyddande hinna. Forskning visar att B-celler, en typ av immunceller, spelar en avgörande roll i denna process. Ofatumumab är en subkutan medicin (som injiceras under huden) som specifikt riktar in sig på och minskar antalet B-celler. Det är en helt mänsklig antikropp som binder till CD20-receptorer på B-celler på ett annorlunda sätt än andra liknande läkemedel.

Teriflunomid, som tas som tablett en gång dagligen, verkar genom en annan mekanism genom att hämma pyrimidinsyntesen, vilket dämpar aktiveringen av både T-celler och B-celler. Även om båda läkemedlen är godkända för behandling av relapserande multipel skleros, hade deras effektivitet inte jämförts direkt i stora kliniska studier före denna undersökning.

Tidigare studier har antytt att teriflunomid har liknande effekt som äldre injicerbara läkemedel som interferon och glatirameracetat, men kan vara mindre effektivt än nyare tabletter och monoklonala antikroppar. Denna studie syftade till att ge tydliga, direkta jämförelsedata för att underlätta välgrundade behandlingsbeslut för patienter och läkare.

Studiedesign: Hur studien genomfördes

ASCLEPIOS I- och II-studierna var två identiska fas 3-studier som genomfördes samtidigt på flera medicinska centrum världen över. Dessa var dubbelblinda, dubbeldummy-studier, vilket innebar att varken patienter eller forskare visste vem som fick vilket aktivt läkemedel. Patienter fick antingen båda aktiva läkemedlen eller båda placebona för att upprätthålla blinderingen.

Patienterna randomiserades till att få antingen:

1. Subkutant ofatumumab (20 mg var fjärde vecka efter startdosering dag 1, 7 och 14) plus oral placebo
2. Oral teriflunomid (14 mg dagligen) plus subkutana placeboinjektioner

Behandlingsperioden varade upp till 30 månader, med en medianuppföljning på 1,6 år. Patienterna lärde sig att självadministrera de subkutana injektionerna efter den första månaden under medicinsk övervakning. Studierna var utformade för att upptäcka en 40 % skillnad i årliga relapsfrekvenser mellan de två behandlingarna med över 90 % statistisk styrka.

Forskarna mätte flera utfall inklusive:

• Årlig relapsfrekvens (antal bekräftade MS-relapser per år)
• Handikappförsämring bekräftad vid 3 och 6 månader
• Handikappförbättring bekräftad vid 6 månader
• MRI-mätningar av hjärnlesioner och volymförändringar
• Blodnivåer av neurofilament lätt kedja (en biomarkör för nervskada)
• Säkerhets- och biverkningsprofiler

Patientkarakteristika: Vilka deltog i studierna

Studierna inkluderade totalt 1 882 patienter – 946 randomiserade till ofatumumab och 936 till teriflunomid. Deltagarna var mellan 18 och 55 år gamla med relapserande former av multipel skleros, inklusive både relapserande-remitterande MS och sekundärt progressiv MS med pågående sjukdomsaktivitet.

Viktiga patientkarakteristika vid studiestart:

• Medelålder: 37,8–38,9 år över behandlingsgrupperna
• Cirka 68 % var kvinnor
• 94 % hade relapserande-remitterande MS, 6 % hade sekundärt progressiv MS med aktivitet
• Medeltid sedan symtomdebut: 8,2–8,4 år
• Medeltid sedan diagnos: 5,5–5,8 år
• Cirka 40 % hade inte fått tidigare sjukdomsmodifierande behandling
• Medelvärde på Expanded Disability Status Scale (EDSS): 2,86–2,97 (måttligt handikapp)

Patienterna hade upplevt i genomsnitt 1,2–1,3 relapser under året före studiedeltagande. Cirka 60 % hade inga gadoliniumförstärkta lesioner på sina baslinje-MRI-avbildningar, vilket indikerar varierande grad av sjukdomsaktivitet bland deltagarna.

Huvudresultat: Detaljerade resultat från båda studierna

Resultaten visade konsekvent bättre utfall för ofatumumab i båda studierna och över flera mått. Den primära slutpunkten, årlig relapsfrekvens, visade tydliga skillnader mellan behandlingarna.

I ASCLEPIOS I-studien:

• Ofatumumabgrupp: 0,11 relapser per år
• Teriflunomidgrupp: 0,22 relapser per år
• Skillnad: –0,11 (95 % KI: –0,16 till –0,06)
• Statistisk signifikans: P<0,001 (mycket signifikant)

I ASCLEPIOS II-studien:

• Ofatumumabgrupp: 0,10 relapser per år
• Teriflunomidgrupp: 0,25 relapser per år
• Skillnad: –0,15 (95 % KI: –0,20 till –0,09)
• Statistisk signifikans: P<0,001 (mycket signifikant)

När data från båda studierna kombinerades, visade även handikapputfallen fördel för ofatumumab:

• Handikappförsämring bekräftad vid 3 månader: 10,9 % med ofatumumab jämfört med 15,0 % med teriflunomid (hazardkvot 0,66, P=0,002)
• Handikappförsämring bekräftad vid 6 månader: 8,1 % med ofatumumab jämfört med 12,0 % med teriflunomid (hazardkvot 0,68, P=0,01)
• Handikappförbättring bekräftad vid 6 månader: 11,0 % med ofatumumab jämfört med 8,1 % med teriflunomid (hazardkvot 1,35, P=0,09)

MRI-resultaten visade betydande fördelar för ofatumumab:

• Antal gadoliniumförstärkta lesioner per skanning: 0,03–0,05 med ofatumumab jämfört med 0,24–0,51 med teriflunomid (frekvensförhållanden 0,10–0,11, P<0,001)
• Årlig frekvens av nya eller förstorade T2-lesioner: 0,72–1,41 med ofatumumab jämfört med 4,00–5,01 med teriflunomid (frekvensförhållanden 0,18–0,28, P<0,001)
• Serumnivåer av neurofilament lätt kedja (en biomarkör för nervskada) var signifikant lägre med ofatumumab från månad 3 och framåt
• Hjärnvolymsförändringar visade ingen signifikant skillnad mellan behandlingarna

Säkerhetsprofil: Biverkningar och oönskade händelser

Båda behandlingarna uppvisade generellt goda säkerhetsprofiler, men med vissa skillnader i specifika biverkningar. Den mest anmärkningsvärda skillnaden var injektionsrelaterade reaktioner, som var vanligare med ofatumumab.

Viktiga säkerhetsfynd:

• Injektionsrelaterade reaktioner: 20,2 % med ofatumumab jämfört med 15,0 % med teriflunomid (placeboinjektioner)
• Allvarliga infektioner: 2,5 % med ofatumumab jämfört med 1,8 % med teriflunomid
• Inga oväntade säkerhetssignaler uppstod för någon av behandlingarna
• Säkerhetsprofilen var konsekvent med tidigare känd information om dessa läkemedel

De liknande frekvenserna av allvarliga infektioner mellan behandlingarna är särskilt anmärkningsvärda, eftersom B-cell-depleterande terapier som ofatumumab kan förväntas medföra högre infektionsrisker. Att infektionsfrekvenserna var jämförbara tyder på att ofatumumabs riktade mekanism ger effektivitet utan att alltför mycket äventyra infektionsskyddet.

Slutsatser: Vad resultaten innebär för patienter

Denna direktjämförelse ger starka bevis för att ofatumumab är mer effektivt än teriflunomid över flera viktiga mått på MS-sjukdomsaktivitet. Den ungefär 50 % minskningen i årliga relapsfrekvenser representerar en kliniskt meningsfull skillnad som kan påverka patienters livskvalitet avsevärt.

Handikapputfallen är särskilt viktiga, eftersom att förhindra långsiktig handikappackumulering är ett primärt mål med MS-behandling. Den 32–34 % minskningen i risk för handikappförsämring med ofatumumab tyder på att denna behandling kan ge bättre långsiktigt skydd mot permanent neurologisk skada.

MRI-resultaten ger biologiska bevis som stöder de kliniska fynden och visar avsevärt reducerad inflammatorisk aktivitet och lesionsbildning i ofatumumabgruppen. Minskningen i neurofilament lätt kedja-nivåer stöder ytterligare att ofatumumab mer effektivt reducerar den underliggande nervskadeprocessen vid MS.

Studiebegränsningar: Vad studien inte kunde visa

Även om dessa studier ger värdefulla jämförande data, bör flera begränsningar beaktas. Uppföljningsperioden på cirka 1,6 år är relativt kort för en kronisk sjukdom som MS som utvecklas över decennier. Långsiktiga data skulle behövas för att förstå hur dessa behandlingar jämförs över längre tid.

Studierna exkluderade patienter med vissa komorbiditeter och de som hade fått specifika tidigare behandlingar, så resultaten kanske inte fullt ut gäller för alla MS-patienter i klinisk praktik. Dessutom var studiepopulationen främst patienter med relapserande-remitterande MS, så resultaten kan vara mindre tillämpliga på de med progressiva former utan relapsaktivitet.

Den dubbeldummy-designen innebar att alla patienter fick både injektioner och tabletter, vilket kan påverka hur dessa resultat översätts till verkliga kliniska situationer där patienter vanligtvis bara får en formulering. Patientpreferenser för injektioner kontra oral terapi utvärderades inte i denna studie.

Patientrekommendationer: Att väga dina alternativ

Baserat på dessa fynd bör patienter och kliniker överväga flera faktorer när de väljer mellan dessa behandlingar:

1. Effektivitetsprioriteringar: Om att maximera relapsreduktion och handikappskydd är det primära målet, demonstrerade ofatumumab överlägsen effektivitet
2. Administrationspreferenser: Ofatumumab kräver månatliga subkutana injektioner efter initial startdosering, medan teriflunomid är ett dagligt oralt läkemedel
3. Biverkningsprofil: Ofatumumab hade högre frekvenser av injektionsreaktioner, medan båda hade liknande infektionsrisker
4. Individuella riskfaktör: Personlig medicinsk historia och specifika bekymmer bör vägleda delat beslutsfattande med din neurolog
5. Försäkringstäckning: Praktiska överväganden som försäkringsgodkännande och egenkostnader kan påverka behandlingsval

Dessa resultat ger den högsta kvalitativa evidensen tillgänglig för att jämföra dessa två behandlingsmetoder. Patienter som för närvarande tar teriflunomid och fortsätter att uppleva sjukdomsaktivitet kan diskutera med sina läkare om byte till ofatumumab eller en annan högeffektiv terapi skulle kunna ge bättre sjukdomskontroll.

Källinformation

Originalartikelns titel: Ofatumumab versus Teriflunomide in Multiple Sclerosis

Författare: S.L. Hauser, A. Bar-Or, J.A. Cohen, G. Comi, J. Correale, P.K. Coyle, A.H. Cross, J. de Seze, D. Leppert, X. Montalban, K. Selmaj, H. Wiendl, C. Kerloeguen, R. Willi, B. Li, A. Kakarieka, D. Tomic, A. Goodyear, R. Pingili, D.A. Häring, K. Ramanathan, M. Merschhemke, och L. Kappos, för ASCLEPIOS I- och ASCLEPIOS II-studiegrupperna

Publicering: New England Journal of Medicine 2020;383:546–57

DOI: 10.1056/NEJMoa1917246

Denna patientvänliga artikel bygger på peer-granskad forskning från en stor medicinsk tidskrift. Den behåller alla ursprungliga data och resultat samtidigt som informationen görs tillgänglig för patienter och vårdgivare.