Nya genombrott i melanombehandling: Vad patienter bör veta

Innehållsförteckning

• Introduktion: Ett decennium av förändring
• Melanomstadieindelning: Förbättrad precision
• Molekylära egenskaper hos melanom
• Kirurgisk behandling: Mindre invasiva metoder
• Checkpoint-immunterapi: En revolutionerande behandling
• Riktad terapi för BRAF-mutationer
• Andra riktade terapier
• Adjuvant terapi efter kirurgi
• Slutsatser och framtida inriktningar
• Källinformation

Introduktion: Ett decennium av förändring

Även om antalet melanomfall fortsätter att öka globalt, har behandlingslandskapet genomgått en anmärkningsvärd förvandling. Under de senaste tio åren har dödligheten i avancerat melanom minskat avsevärt tack vare stora vetenskapliga genombrott.

Insikter från melanomforskning har lett till en djupare förståelse för hur immunsystemet kan bekämpa cancer, vilket etablerat immunterapi som en av de främsta metoderna för cancerbehandling. År 2004 fanns inga systemiska terapier för melanom som visat sig ge någon överlevnadsfördel. Idag har patienter tillgång till minst fyra immunterapiregimer och tre riktade terapiregimer som avsevärt ökar både den totala och sjukdomsfria överlevnaden.

Denna artikel granskar de senaste framstegen inom melanombehandling, inklusive förändringar i stadieindelning, förbättringar av kirurgiska metoder och banbrytande utvecklingar inom systemisk terapi för både högrisk- och avancerat melanom.

Melanomstadieindelning: Förbättrad precision

Den nuvarande åttonde upplagan av American Joint Committee on Cancer (AJCC-8) för melanomstadieindelning representerar ett betydande framsteg inom precisionsmedicin. Systemet bygger på data från mer än 46 000 patienter behandlade med moderna kirurgiska metoder, inklusive skicklymfkörtelbiopsi.

Stadieindelningen behåller de traditionella tumör-nod-metastas (TNM)-kategorierna men inkorporerar interaktioner mellan dessa för att bestämma slutstadier mer exakt. Inkluderingen av skicklymfkörtelstatus har förbättrat prognosinformationen avsevärt, eftersom det gör det möjligt för läkare att bättre skilja mellan nodnegativ och nodpositiv sjukdom.

Egenskaper hos den primära tumören, såsom invasionsdjup, omfattning av ulceration (hudnedbrytning) och mitoshastighet (celledelningstakt), kan användas för att uppskatta risken för lymfkörtelmetastaser. Framtida stadieindelningssystem utvecklas för att undvika behovet av fullständig lymfkörteldissektion, eftersom nuvarande praxis redan undviker denna invasiva procedur hos de flesta patienter.

Molekylära egenskaper hos melanom

Molekylär analys har blivit allt viktigare i hanteringen av melanom, även om det nuvarande AJCC-8-systemet ännu inte inkluderar molekylär karakterisering. Retrospektiva utvärderingar av genexpressionsprofilering har visat potential att förbättra prognosbedömningar och uppskatta sannolikheten för positiva skicklymfkörtlar.

Genexpressionsprofiler kan hjälpa läkare att välja patienter för skicklymfkörtelbiopsi eller adjuvant systemterapi, även om ytterligare prospektiva studier behövs för att validera detta tillvägagångssätt. Molekylära analyser avslöjar också att melanom har en av de högsta mutationsbördorna bland solida tumörer.

Denna höga mutationsbörda tros fungera som en källa till neoantigener för immunsvaret och kan förutsäga respons på immunterapi. Medan de flesta mutationer i melanom är "passagerar"-mutationer som inte driver cancertillväxt, kan flera "förare"-mutationer riktas med läkemedel och har revolutionerat behandlingen.

Ungefär 50 % av alla melanom har BRAF-mutationer, vilket leder till konstant aktivering av cellsignalvägar. Denna upptäckt har gjort BRAF till ett huvudmål för nu godkända riktade terapier. Andra genomiska subtyper inkluderar muterad RAS (cirka 28 % av fallen), muterad NF1 (cirka 14 %) och trippel vildtyp (inga mutationer i dessa tre gener).

BRAF-testning bör utföras hos patienter med stadium III eller IV vid diagnos för att avgöra om de kan dra nytta av riktade terapier.

Kirurgisk behandling: Mindre invasiva metoder

Mer än 90 % av patienter med melanom har lokaliserad eller regional sjukdom, och den primära behandlingen för dessa patienter förblir kirurgi. Nuvarande kirurgiska metoder är betydligt mindre invasiva och förknippade med lägre morbiditet än tidigare, samtidigt som de behåller likvärdig eller bättre noggrannhet och effektivitet.

Tidigare kirurgiska tillvägagångssätt var radikala och innefattade excision med 5 centimeters marginaler kring den primära tumören och elektiv profylaktisk borttagning av regionala lymfkörtlar. Frågor om behovet av så omfattande kirurgi ledde till prospektiva randomiserade studier som undersökte mindre radikala procedurer.

Säkerhetsmarginaler för tumörexcision har successivt minskats baserat på kliniska bevis:

• För tunna melanom (<2 mm): Marginaler reducerade från 2 cm till 1 cm
• För mellan-tjocka melanom (1–4 mm): 2-cm marginaler etablerade som säkra
• För tjocka melanom (>2 mm): 2-cm marginaler visade sig säkra

Den pågående Melanom Marginal Prövningen II (MelMarT-II) jämför 1-cm med 2-cm marginaler för melanom i stadium T2b eller högre för att avgöra om ytterligare minskning är säker.

Elektiv lymfkörteldissektion (borttagning av regionala lymfkörtlar hos patienter utan kliniskt påvisbara metastaser) har ersatts av skicklymfkörtelbiopsi. Denna metod innebär att endast körtlar som tar emot direkt lymfdrainage tas bort, vilket undviker fullständig dissektion hos majoriteten av patienter.

Denna förändring minskar morbiditet, inklusive risk för lymfödem (svullnad på grund av vätskeretention), och förbättrar noggrannheten i stadieindelningen. Tidigare genomgick alla patienter med metastaser i skicklymfkörtelbiopsi kompletterande lymfkörteldissektion, men två stora studier visade att nodal observation är säkert alternativ.

Nuvarande praxis innebär vida excisioner med 1- eller 2-cm marginaler beroende på tumörtjocklek, med lymfkartläggning och skicklymfkörtelbiopsi. De flesta patienter med skicklymfkörtelmetastaser kan välja nodal observation med regelbundna ultraljud istället för kompletterande dissektion.

Denna förändring har inte ökat risken för okontrollerad lokal eller regional återkomst och har avsevärt minskat antalet patienter som genomgår omfattande kirurgi. Framtida förbättringar kan innefatta bättre prediktiva modeller som kombinerar kliniska variabler och molekylära markörer för att välja patienter som behöver skicklymfkörtelbiopsi.

Checkpoint-immunterapi: En revolutionerande behandling

De paradigmskiftande framstegen inom cancerimmunterapi involverar hämmande receptorer eller checkpoints, inklusive cytotoxiskt T-lymfocyt antigen 4 (CTLA-4) och programmerad död 1 (PD-1). Forskarna som banade väg för detta arbete, Dr. Allison och Dr. Honjo, tilldelades Nobelpriset för sina insatser.

Översättningen av deras grundläggande vetenskapliga insikter har förändrat vårdstandarden för melanom och många andra solida tumörer. CTLA-4 fungerar som en negativ regulator för T-cellaktivering i lymfvävnad, medan PD-1-vägen främjar T-celltolerans och är en markör för T-cellutmatning i kroniskt inflammerade vävnader, inklusive tumörer.

Utfallet för patienter med avancerat melanom har förvandlats med kombinerad checkpoint-antikroppsterapi. Ipilimumab kombinerat med nivolumab har visat en 53 % responsfrekvens och är nu vårdstandard för immunterapi hos de flesta patienter med avancerat melanom.

På bara tre år förändrades terapin för avancerat melanom dramatiskt:

• Från ipilimumab monoterapi med 10 % responsfrekvens och begränsad överlevnadsfördel
• Till checkpoint-kombinationsterapi med mer än 50 % responsfrekvens och signifikant överlevnadsfördel
• Ungefär 10 % av patienterna behöver ingen ytterligare behandling efter terapin

Checkpoint-immunterapi kan inducera regression av melanom i vilket organ som helst, inklusive hjärnan. Kombinationen av ipilimumab och nivolumab inducerade intrakraniell respons (fullständig eller partiell regression eller stabila hjärnmetastaser i minst 6 månader) hos 57 % av patienter med hjärnmetastaser upp till 3 cm.

Den objektiva responsen vid andra viscerala platser var 56 %. Immunmedierade biverkningar ökar med checkpoint-kombinationer, men dessa kan hanteras med dosfördröjningar, steroider (glukokortikoider) och anti-tumörnekrosfaktorantikroppar.

Även om checkpoint-blockad förbättrar överlevnaden hos de flesta patienter, upplever endast en minoritet fullständig remission eller bot. Resistensmekanismer kan utvecklas genom JAK1/2-mutationer eller minskat beta-2-mikroglobulinuttryck, vilket reducerar immunigenkänning av cancerceller.

Den anmärkningsvärda framgången med kombinerad checkpoint-terapi har förvandlat melanombehandling, men frågor kvarstår om den bästa sekvensen av immunterapi och riktad terapi hos patienter med BRAF-muterat melanom.

Riktad terapi för BRAF-mutationer

År 2011 godkändes vemurafenib som första BRAF-riktade terapi av FDA för melanombehandling, baserat på en 48 % responsfrekvens och 63 % reduktion i dödsrisk jämfört med dakarbazinkemoterapi.

Även om den initiala responsen på vemurafenib var snabb och kliniskt meningsfull, var den progressionsfria överlevnaden endast 5,3 månader på grund av snabb resistensutveckling. Kombinerad BRAF- och MEK-hämning adresserar denna resistensmekanism och är nu vårdstandard för riktad terapi hos patienter med melanom.

Behandlingskombinationer visar signifikant förbättrade utfall:

• Dabrafenib och trametinib
• Vemurafenib och cobimetinib
• Encorafenib och binimetinib

Dessa kombinationer förknippas med förlängd progressionsfri och total överlevnad jämfört med BRAF-hämmare i monoterapi, med responsfrekvenser över 60 % och fullständiga responsfrekvenser på 10–18 %.

Senare forskning visar att kombination av atezolizumab (anti-PD-L1 immunterapi) med vemurafenib och cobimetinib förbättrar progressionsfri överlevnad jämfört med enbart riktad terapi. BRAF plus MEK-riktad terapi kan uppnå sjukdomskontroll som varar i år, även om förvärvad resistens förblir en begränsning.

I klinisk praxis erbjuds riktad terapi vanligtvis som första linjens behandling till symptomatiska patienter med hög tumörbörda, eftersom responsen ofta är snabbare än med immunterapi. De flesta patienter med avancerat, BRAF-muterat melanom får så småningom både riktad terapi och immunterapi.

Andra riktade terapier

Mutationer i KIT-genen finns typiskt i specifika melanomsubtyper:

• Mukosalt melanom: 39 % frekvens
• Akralt melanom (på handflator, fotsulor, nagelbäddar): 36 % frekvens
• Kroniskt solskadad hud: 28 % frekvens

Dessa mutationer aktiverar intracellulära signalvägar. Tyrosinkinashämmare som imatinib har aktivitet mot KIT-muterade melanom, med 53 % responsfrekvens och progressionsfri överlevnad på 3,9 månader. Imatinib fungerar dock inte mot melanom med KIT-amplifiering.

Anti-PD-1-checkpointimmunterapi har effekt vid mucosalt melanom med 20 % responsfrekvens. När den kombineras med anti-CTLA-4-immunterapi ökar responsfrekvensen till 37 %, med en median progressionsfri överlevnad på 6 månader.

Andra drivmutationer kan i framtiden ge upphov till riktade läkemedel för specifika subgrupper av melanompatienter, vilket utökar behandlingsalternativen för dem med mindre vanliga mutationsprofiler.

Adjuvant terapi efter kirurgi

Adjuvant terapi avser ytterligare behandling som ges efter primär kirurgi för att minska risken för återfall. Flera alternativ har visat signifikanta fördelar för patienter med högrisk-melanom.

PD-1-blockad med nivolumab eller pembrolizumab har blivit standard adjuvantsbehandling för resecerat stadium III-melanom. CheckMate 238-studien visade signifikant längre recidivfri överlevnad med nivolumab jämfört med ipilimumab.

På samma sätt visade KEYNOTE-054-studien att pembrolizumab signifikant förlängde recidivfri överlevnad jämfört med placebo hos patienter med resecerat stadium III-melanom. Vid 3,5 år var recidivfri överlevnad 59,8 % i pembrolizumabgruppen jämfört med 41,4 % i placebogruppen.

För patienter med BRAF-muterat melanom utvärderade COMBI-AD-studien adjuvant dabrafenib plus trametinib hos patienter med resecerat stadium III-melanom. Studien visade 53 % lägre risk för recidiv och 43 % lägre dödsrisk med kombinationsbehandling jämfört med placebo.

Uppföljning efter fem år visade att 52 % av patienterna förblev recidivfria i kombinationsbehandlingsgruppen, jämfört med 36 % i placebogruppen. Kombinerad BRAF- och MEK-hämning är nu ett standardalternativ för adjuvant behandling av stadium III BRAF-muterade melanom.

Både PD-1-blockad och kombinerad BRAF- och MEK-hämning har tydliga fördelar vid resecerat stadium IIIB, IIIC och stadium IV-melanom. Även om inga direkta jämförelser finns mellan dessa två tillvägagångssätt, representerar båda betydande framsteg i att förhindra återfall.

Slutsatser och framtida inriktningar

Behandlingslandskapet för melanom har genomgått en revolution under det senaste decenniet, från en tid då inga systemiska terapier gav överlevnadsfördelar till att ha flera effektiva alternativ. Integrationen av immunterapi och riktad terapi har förändrat utfallen för patienter med avancerad sjukdom.

Kirurgiska metoder har blivit mindre invasiva samtidigt som effektiviteten bibehållits, och stagingsystem har förbättrats i precision. Utvecklingen av checkpoint-immunterapi och BRAF-riktade terapier har gett nytt hopp för patienter som tidigare hade begränsade alternativ.

Trots dessa framsteg kvarstår utmaningar. Sannolikheten för bot vid avancerat melanom, även om den har förbättrats, är fortfarande låg för många patienter. Forskare fortsätter att arbeta med att förstå resistensmekanismer och utveckla strategier för att övervinna dem.

Framtida inriktningar inkluderar optimering av behandlingssekvenser, utveckling av bättre biomarkörer för att förutsäga behandlingsrespons och biverkningar, samt utvidgning av effektiva behandlingar till melanomsubtyper som har visat sig mindre responsiva på nuvarande terapier, såsom mucosala och uveala melanom.

Framstegen inom melanombehandling fungerar som en modell för utvecklingen av cancerterapi overallt, och visar hur insikter från grundvetenskap kan översättas till klinisk praxis för att dramatiskt förbättra patientutfall.

Källinformation

Original artikelns titel: Recent Advances in the Treatment of Melanoma

Författare: Brendan D. Curti, M.D., and Mark B. Faries, M.D.

Publicering: The New England Journal of Medicine, 10 juni 2021

DOI: 10.1056/NEJMra2034861

Denna patientvänliga artikel är baserad på peer-granskad forskning från The New England Journal of Medicine och bevarar alla signifikanta fynd, datapunkter och kliniska implikationer från den ursprungliga vetenskapliga publikationen.