Omprövning av alopecia areata: Olika biologiska typer och behandlingsimplikationer

Innehållsförteckning

• Introduktion: Utmaning av traditionella synsätt
• Är alopecia areata en sjukdom eller flera?
• Autoimmun versus icke-autoimmun alopecia areata
• Det kritiska behovet av bättre biomarkörer
• Varför prognosen skiljer sig så mycket mellan patienter
• Bortom CD8+ T-celler: Andra immunceller inblandade
• Hårfollikelns immunprivilegiums centrala roll
• Vad detta betyder för framtida behandlingar
• Källinformation

Introduktion: Utmaning av traditionella synsätt

Denna perspektivartikel, som bygger på diskussioner vid 2018 års National Alopecia Areata Foundation Summit Meeting, ifrågasätter grundläggande antaganden om orsakerna till alopecia areata. Författaren menar att den traditionella synen på AA som en enhetlig sjukdom inte längre stämmer överens med forskningens rön om dess varierande uttryck och förlopp.

Forskare har nu kommit fram till att den typiska AA-formen av håravfall kräver fyra specifika förutsättningar. För det första måste det finnas en inflammatorisk cellinfiltrat kring hårfollikelns bulb som utsöndrar interferon-gamma (IFNγ). För det andra måste hårfollikelns naturliga immunprivilegium bryta samman. För det tredje måste en större hårfollikeldystrofi inträffa, vilket leder till håravfall. För det fjärde sker ofta en förtida regression av hårfolliklarna.

Intressant nog visar studier att denna form av AA-håravfall ibland kan uppstå utan en specifik autoimmun reaktion mot hårfollikelantigener. Detta tyder på att AA kanske inte alltid är en distinkt sjukdom, utan snarare ett stereotypiskt responsmönster som även friska hårfolliklar kan uppvisa om dessa fyra förutsättningar sammanfaller.

Är alopecia areata en sjukdom eller flera?

Den stora variationen i uttryck och prognos mellan olika AA-typer har länge antytt att det kanske inte rör sig om en enda sjukdom. Även om man fortsatt skiljer på AA baserat på omfattning och fördelning av håravfall (fokal, multifokal, totalis, universalis, diffus), kanske dessa kliniska indelningar inte speglar underliggande biologiska skillnader.

Forskning visar att AA-fenotypen förändras dynamiskt med ökad kronicitet. Akut, snabbt framskridande AA visar anagen effluvium (håravfall under tillväxtfas), medan kronisk AA uppvisar telogen effluvium (avfall av vilohår) med förtida exogen (håravfall).

Vi vet att enbart CD8+ T-celler kan utlösa AA-liknande håravfallslesioner, medan autoantikroppar mot hårfollikelantigener misslyckas med detta. Vissa subpopulationer av naturliga mördarceller (NK-celler) kan dock också inducera AA-lesioner utan att kräva specifik genetisk predisposition eller autoantigener. Detta stöder tanken att icke-specifik hårfollikelskada kan räcka för att utlösa AA i vissa fall.

Autoimmun versus icke-autoimmun alopecia areata

Artikeln föreslår att särskilja mellan autoimmun alopecia areata (AAA) och icke-autoimmuna former. Endast hos AAA-patienter finns det bevis för en specifik CD8+ T-cell-beroende autoimmun reaktion, där autoreaktiva T-celler mot hårfollikelassocierade autoantigener kan påvisas.

Patienter med positiv personlig eller familjehistorik för andra autoimmuna sjukdomar, ofta återfallande AA, eller snabbt progressiv AA kan vara de främsta kandidaterna för AAA-varianten. Endast i denna subpopulation är det meningsfullt att söka efter patogena autoantigener och autoreaktiva T-celler.

För icke-AAA-former kan AA-responsmönstret uppstå från icke-specifik hårfollikelskada som leder till immunprivilegiumkollaps och tillräcklig hårfollikeldystrofi. Denna distinktion har stora implikationer för behandlingsstrategier, vilket diskuteras senare i artikeln.

Det kritiska behovet av bättre biomarkörer

Att identifiera pålitliga biomarkörer för att särskilja AAA-subgruppen från andra AA-typer är kliniskt avgörande. Endast vid autoimmun AA är det meningsfullt att utveckla kurativ terapi som syftar till att återupprätta tolerans mot hårfollikelautoantigener eller eliminera autoreaktiva CD8+ T-celler för att uppnå varaktig behandlingsframgång.

För icke-autoimmuna AA-former kan symtomatisk terapi som återupprättar och upprätthåller hårfollikelns immunprivilegium vara tillräcklig. Fältet behöver molekylära biomarkörer som tillförlitligt kan särskilja AAA-patienter från icke-autoimmuna former med bättre prognos.

För närvarande ger kliniska indikatorer den mest pålitliga prognostiska informationen. Dessa inkluderar:

• Omfattning, fördelning och progression av håravfallslesioner
• Förekomst av ophiasis (bandliknande mönster kring hårlinjen)
• Nageldystrofi eller nagelgröper
• Förekomst av atopi (allergiska tendenser)
• Ålder vid första AA-debut
• Familjehistorik för AA eller associerad autoimmun sjukdom

Alla föreslagna molekylära biomarkörer måste visa sig vara mer informativa, pålitliga och kostnadseffektiva än dessa kliniska indikatorer.

Varför prognosen skiljer sig så mycket mellan patienter

AA-forskning måste förklara varför inte bara omfattning och fördelning av lesioner utan också sjukdomsprognos skiljer sig avsevärt mellan individer. Chansen till spontan håråterväxt sträcker sig från relativt hög hos icke-atopiska patienter vars första episod inträffade efter puberteten utan nageldystrofi eller familjehistorik, till dålig hos prepubertala atopiska patienter med familjehistorik för AA eller andra autoimmuna sjukdomar.

Vi saknar fortfarande tillfredsställande förklaringar till varför vissa lesionsmönster (som ophiasis) eller nagelinvolvering är pålitliga prognosmarkörer, eller varför komorbiditeter som Downs syndrom och lupus erythematosus associeras med negativ prognos. Den molekylära basen för "atopi" förblir dåligt förstådd, och kan involvera neurofysiologiska abnormaliteter som defekt beta-2-adrenerg signalering som finns hos många patienter med atopiskt eksem.

Mastceller och eosinofiler (immunceller associerade med allergier) kan vara viktiga för att förstå varför atopiska AA-patienter har sämre prognos. Forskning visar:

• Antalet perifollikulära eosinofiler och mastceller är signifikant förhöjt i många lesionala AA-hudprover
• Dessa klassiska atopiassocierade immunceller kan spela en viktigare roll i AA än tidigare insett
• Beta-2-adrenerga signaleringsdefekter i mastceller och/eller eosinofiler kan bidra till sämre prognos hos atopiska AA-patienter

Bortom CD8+ T-celler: Andra immunceller inblandade

Även om mycket forskning har fokuserat på CD8+ T-celler, förtjänar andra immunceller uppmärksamhet. Antalet och andelen degranulerade perifollikulära mastceller är signifikant högre i lesional jämfört med icke-lesional AA-hud. Dessa celler prolifererar onormalt, visar ökade fysiska kontakter med CD8+ T-celler, och byter från immunhämmande till proinflammatoriska, autoimmunitetsfrämjande fenotyper.

Hårfollikelns mikrobioms roll och dess potentiella dysbios (obalans) i att upprätthålla eller skada hårfollikelns immunprivilegium representerar en i princip okartad gräns inom AA-forskning. Den potentiella terapeutiska effekten av fekal mikrobiomtransplantation och den diskuterade rollen av tarmdysbios i AA stöder ytterligare utforskning av mikrobiologiska faktorer.

Andra immunceller bortom CD8+ T-celler bidrar till AA:

• CD4+ T-celler påverkar sjukdomens svårighetsgrad och omfattning
• Regulatoriska T-celler kan spela viktiga modulerande roller
• Residenta minnes-T-celler kan vara inblandade i AA-återfall på samma platser
• NK-celler har större funktionella roller i AA-patobiologi
• Gamma- och/eller delta-T-celler verkar spela viktiga, icke-antigenspecifika roller i att utlösa immunprivilegiumkollaps

Hårfollikelns immunprivilegiums centrala roll

Allt tyder på att AA-håravfallsmönstret inte utvecklas utan att först ha kollapsat hårfollikelns relativa fysiologiska immunprivilegium. Terapeutiskt förblir den primära utmaningen att förhindra immunprivilegiumkollaps (för att stoppa progression) och återställa det varaktigt (för att möjliggöra återväxt utan omedelbar återattack).

JAK-hämmare uppnår sannolikt detta effektivt—även om inte hos alla patienter, vanligtvis endast temporärt, och med potentiella biverkningar. Den högsta prioriteten bör vara att utveckla universellt effektiva, väl tolererade, kostnadseffektiva immunprivilegiumvakter och förstå hur hårfolliklar producerar sådana ämnen.

Lovande kandidatterapeutika inkluderar topikal FK506 (tacrolimus) i fordon som levererar effektiv läkemedelskoncentration till hårbulber, och systemiska "superpotenta" alfa-melanocytstimulerande hormoneranaloger. Den mest tilltalande strategin kan vara att utveckla topikala medel som uppreglerar produktion av endogena immunprivilegiumvakter som alfa-MSH, TGFβ1/2, IL-10 och VIP (vasoaktivt intestinalt peptid).

Vad detta betyder för framtida behandlingar

Denna nya förståelse antyder att framtida AA-behandling bör anpassas till den specifika patogenesvägen hos varje patient. Detta skulle kräva diagnostiska biomarkörer som identifierar de distinkta vägarna som underligger AA-responsmönstret hos individuella patienter.

Eftersom AA är djupt territoriell (platsspecifik), kommer detta sannolikt att kräva hudbiopsier, med blod/serumbiomarkörer som auxiliära parametrar. Det ultimata målet är att få kontroll över att skydda och återställa hårfollikelns immunprivilegium, vilket skulle representera ett stort framsteg inom AA-behandling.

Viktiga behandlingsimplikationer inkluderar:

1. Autoimmun AA kan kräva terapier som återupprättar tolerans mot specifika autoantigener
2. Icke-autoimmuna former kan svara på behandlingar som upprätthåller immunprivilegium utan att rikta in sig på specifika immunvägar
3. Korta JAK-hämmarkurser kan vara berättigade även hos icke-AAA-patienter med omfattande, terapiresistent håravfall
4. Långvarig systemisk terapi kanske inte är berättigad i icke-AAA-subgruppen på grund av återfall efter avbrott
5. Behandling bör personaliseras baserat på den specifika patogenesvägen hos varje patient

Källinformation

Originalartikelns titel: The Evolving Pathogenesis of Alopecia Areata: Major Open Questions

Författare: Ralf Paus

Publikation: Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings (2020) 20, S6-S10

DOI: 10.1016/j.jisp.2020.04.002

Denna patientvänliga artikel bygger på peer-granskad forskning från en ledande dermatologitidskrift. Den ursprungliga perspektivartikeln publicerades som en del av ett supplement sponsrat av National Alopecia Areata Foundation efter deras 2018 Summit Meeting.