Stamcellstransplantation kontra MS-mediciner: Vad patienter bör veta

Innehållsförteckning

• Introduktion: Förstå behandlingsalternativen
• Studieupplägg och metoder
• Patientkarakteristika
• Nyckelresultat: Behandlingsjämförelser
• Säkerhetsinformation
• Kliniska implikationer för patienter
• Studiebegränsningar
• Patientrekommendationer
• Källinformation

Introduktion: Förstå behandlingsalternativen

Autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (AHSCT) är en kraftfull behandling vid högt aktiv multipel skleros, där patientens egna stamceller används för att återuppbygga immunsystemet. Den intensiva behandlingen inleds med cytostatika för att undertrycka immunsystemet, följt av en transplantation av tidigare insamlade stamceller för att skapa ett nytt immunsystem som inte attackerar nervsystemet.

Behandlingen medför betydande risker, inklusive en behandlingsrelaterad dödlighet på 0,3–2 %, även om denna risk har minskat de senaste åren tack vare bättre patienturval och ökad erfarenhet hos specialiserade centra. Studien utformades för att jämföra AHSCT med tre etablerade MS-mediciner: fingolimod (en måttligt effektiv terapi), samt natalizumab och ocrelizumab (båda högeffektiva terapier).

Att förstå hur AHSCT står sig mot dessa kraftfulla mediciner är avgörande för patienter och läkare som fattar behandlingsbeslut vid högt aktiv relapsing-remitting MS. Studien är en av de mest omfattande jämförelserna hittills, med nästan 5 000 patienter från specialiserade centra världen över.

Studieupplägg och metoder

Denna observationsstudie emulerade kliniska prövningar genom att jämföra AHSCT med de tre läkemedlen med avancerade statistiska metoder för att säkerställa rättvisa jämförelser. Data samlades in från maj 2006 till december 2021 från sex specialiserade MS-centra med AHSCT-program och 94 centra i 27 länder som deltog i MSBase-registret.

Studien omfattade 4 915 patienter med relapsing-remitting MS som fått antingen AHSCT (167 patienter), fingolimod (2 558 patienter), natalizumab (1 490 patienter) eller ocrelizumab (700 patienter). Alla patienter hade minst två års uppföljning med flera bedömningar av funktionsnedsättning. Forskarna använde propensity score-matching, en statistisk teknik som hjälper till att matcha grupper med likartade kliniska egenskaper för mer tillförlitliga jämförelser.

AHSCT-proceduren följde specifika protokoll vid varje centrum. Patienterna fick vanligtvis cytostatikabehandling med cyklofosfamid (2–4,5 g/m²) tillsammans med granulocytkolonistimulerande faktor för att mobilisera stamceller, som sedan samlades in och frös in. Ungefär en tredjedel av patienterna fick sina stamceller renade med CD34-selektion. Konditioneringsregimer inkluderade:

• BEAM-protokollet (karmustin, etoposid, cytarabin och melfalan)
• Busulfan med cyklofosfamid
• Cyklofosfamid med antitymocytglobulin

Patienter i läkemedelsgrupperna fick standarddosering: fingolimod (0,5 mg dagligen peroralt), ocrelizumab (600 mg intravenöst var 6:e månad) eller natalizumab (300 μg intravenöst var 4:e vecka). Forskarna analyserade utfall som årlig relapsfrekvens, andel fria från relapser och förändringar i funktionsnedsättning enligt Expanded Disability Status Scale (EDSS).

Patientkarakteristika

Innan matchning tenderade AHSCT-patienterna att vara yngre och ha större funktionsnedsättning än de i läkemedelsgrupperna. Efter statistisk matchning var grupperna välbalanserade med liknande egenskaper:

De matchade grupperna inkluderade:

• AHSCT kontra fingolimod: 144 AHSCT-patienter jämfört med 769 fingolimod-patienter
• AHSCT kontra natalizumab: 146 AHSCT-patienter jämfört med 730 natalizumab-patienter
• AHSCT kontra ocrelizumab: 110 AHSCT-patienter jämfört med 343 ocrelizumab-patienter

Kvinnor utgjorde 65–70 % av patienterna i alla grupper. Medelåldern varierade från 35,3 till 37,1 år, sjukdomsduration från 7,9 till 8,7 år och EDSS-poäng från 3,5 till 3,9 (måttlig funktionsnedsättning). Patienterna hade haft 0,77–0,86 relapser under året före behandling, vilket indikerar högt aktiv sjukdom.

Bland AHSCT-patienterna varierade konditioneringsintensiteten: 26 % fick högintensiv, 29 % intermediärintensiv myeloablation, 38 % intermediärintensiv lymfoablation och 7 % låg- till intermediärintensiva protokoll.

Nyckelresultat: Behandlingsjämförelser

Studien avslöjade viktiga skillnader i effektivitet mellan AHSCT och de tre läkemedlen:

AHSCT kontra Fingolimod (5-års uppföljning)

AHSCT visade sig väsentligt mer effektivt än fingolimod. Den årliga relapsfrekvensen var signifikant lägre med AHSCT: 0,09 (SD 0,30) mot 0,20 (SD 0,44) med fingolimod. Detta motsvarar en 55 % minskning av relapsfrekvensen, vilket var högt statistiskt signifikant (P < 0,001).

Hazardkvoten för relapser var 0,26 (95 % CI, 0,18–0,36), vilket innebär att AHSCT-patienterna hade 74 % lägre risk för relapser. Båda behandlingarna visade liknande risk för försämrad funktionsnedsättning (HR 1,70; 95 % CI, 0,91–3,17), men AHSCT gav en signifikant högre chans till förbättrad funktionsnedsättning (HR 2,70; 95 % CI, 1,71–4,26) – nästan tre gånger högre än med fingolimod.

AHSCT kontra Natalizumab (5-års uppföljning)

AHSCT visade marginell överlägsenhet jämfört med natalizumab. Den årliga relapsfrekvensen var något lägre med AHSCT: 0,08 (SD 0,31) mot 0,10 (SD 0,34) med natalizumab, en skillnad som var statistiskt signifikant (P = 0,03).

Hazardkvoten för relapser var 0,51 (95 % CI, 0,34–0,74), vilket indikerar 49 % lägre relapsrisk med AHSCT. Risken för försämrad funktionsnedsättning var likartad mellan behandlingarna (HR 1,06; 95 % CI, 0,54–2,09), men AHSCT gav återigen signifikant bättre resultat för förbättrad funktionsnedsättning (HR 2,68; 95 % CI, 1,72–4,18).

AHSCT kontra Ocrelizumab (3-års uppföljning)

Med den kortare uppföljningstiden visade AHSCT och ocrelizumab anmärkningsvärt likartad effektivitet. De årliga relapsfrekvenserna var jämförbara: 0,09 (SD 0,34) för AHSCT mot 0,06 (SD 0,32) för ocrelizumab, utan statistisk skillnad (P = 0,86).

Hazardkvoten för relapser var 0,75 (95 % CI, 0,36–1,57), vilket indikerar ingen signifikant skillnad i relapsrisk. Båda behandlingarna gav liknande resultat för försämrad funktionsnedsättning (HR 1,77; 95 % CI, 0,61–5,08) och förbättrad funktionsnedsättning (HR 1,37; 95 % CI, 0,66–2,82).

Säkerhetsinformation

Studien redovisade detaljerad säkerhetsinformation för AHSCT-patienterna. Bland 159 matchade AHSCT-patienter rapporterades följande komplikationer:

• Febril neutropeni under mobilisering: 23,3 % (37 patienter)
• Serumsjuka: 11,3 % (18 patienter)
• Intensivvårdsinläggning: 8,8 % (14 patienter)

Efter utskrivning inträffade 82 allvarliga biverkningar hos 58 patienter. Majoriteten av dessa (59,8 %) var infektioner, med virusinfektioner som utgjorde 41,5 % av alla allvarliga biverkningar.

Tragiskt nog inträffade ett behandlingsrelaterat dödsfall (0,6 % dödlighet) på grund av venocklusiv sjukdom i levern efter busulfankonditionering. Denna dödlighet ligger inom det förväntade intervallet för AHSCT och belyser de allvarliga riskerna med behandlingen.

Kliniska implikationer för patienter

Denna forskning ger värdefulla insikter för patienter som överväger behandlingsalternativ vid högt aktiv relapsing-remitting MS. Resultaten tyder på att AHSCT erbjuder betydande fördelar när det gäller att minska relapsaktivitet jämfört med fingolimod och natalizumab, med liknande effektivitet som ocrelizumab under den tillgängliga uppföljningstiden.

Kanske viktigast är att AHSCT gav en signifikant högre frekvens av förbättrad funktionsnedsättning jämfört med både fingolimod och natalizumab. Ungefär 30 % av AHSCT-patienterna upplevde mätbar återhämtning från funktionsnedsättning, särskilt under det första året efter behandling. Detta är särskilt anmärkningsvärt eftersom natalizumab självt har en relativt hög frekvens (25 %) av förbättrad funktionsnedsättning kort efter behandlingsstart.

De likartade resultaten mellan AHSCT och ocrelizumab är särskilt intressanta, eftersom ocrelizumab anses vara en av de mest effektiva MS-medicinerna för närvarande. Den kortare uppföljningstiden för ocrelizumab-jämförelser (3 år mot 5 år för de andra läkemedlen) innebär dock att längre tidsjämförelser behövs.

Studiebegränsningar

Även om denna studie ger värdefull information är det viktigt att förstå dess begränsningar. Som en observationsstudie snarare än en randomiserad kontrollerad studie kan det finnas omätta faktorer som påverkat resultaten trots avancerad statistisk matchning.

Uppföljningstiden för ocrelizumab var kortare (3 år) än för de andra läkemedlen (5 år), vilket begränsar direkta jämförelser. Ocrelizumab är en nyare medicin, så data över längre tid fanns helt enkelt inte tillgängliga ännu.

Behandlingsbesluten togs av läkare och patienter snarare än via slumpmässigt urval, vilket kan introducera urvalsbias. Patienter som väljer AHSCT kan ha olika egenskaper eller sjukdomsallvarlighetsgrad än de som väljer mediciner, även efter statistiska justeringar.

Studien inkluderade inte magnetkameraundersökningar (MR), som ger viktig information om sjukdomsaktivitet som inte alltid syns i enbart kliniska mått.

Patientrekommendationer

Baserat på denna forskning bör patienter med högt aktiv relapsing-remitting MS överväga följande:

1. Diskutera alla alternativ med din neurolog, inklusive AHSCT och högeffektiva mediciner som natalizumab och ocrelizumab
2. Överväg AHSCT om du har högt aktiv sjukdom som inte svarat tillräckligt på andra behandlingar
3. Förstå riskerna – AHSCT medför betydande korttidsrisker inklusive infektion och sällsynt dödlighet (0,6 % i denna studie)
4. Överväg timing – Fördelarna med förbättrad funktionsnedsättning med AHSCT var mest uttalade under det första året efter behandling
5. Sök specialiserade centra – AHSCT bör endast utföras på erfarna centra med multidisciplinära team
6. Ta hänsyn till uppföljningstid – Även om AHSCT visade liknande effektivitet som ocrelizumab behövs data över längre tid för en fullständig jämförelse

Denna studie ger starka bevis för att AHSCT kan vara ett mycket effektivt behandlingsalternativ för lämpliga patienter med högt aktiv relapsing-remitting MS. Valet mellan AHSCT och högeffektiva mediciner bör fattas genom detaljerade diskussioner med ditt vårdteam, med hänsyn till dina specifika sjukdomsegenskaper, personliga preferenser och risktolerans.

Källinformation

Originalartikelns titel: Jämförande effektivitet av autolog hematopoetisk stamcellstransplantation kontra Fingolimod, Natalizumab och Ocrelizumab vid högt aktiv relapsing-remitting multipel skleros

Författare: Tomas Kalincik, MD, PhD; Sifat Sharmin, PhD; Izanne Roos, MBChB, PhD; m.fl.

Publikation: JAMA Neurology

Publiceringsdatum: 15 maj 2023

Volym och nummer: Vol. 80, Nr. 7

Sidintervall: 702–713

DOI: 10.1001/jamaneurol.2023.1184

Denna patientanpassade artikel bygger på peer-granskad forskning som ursprungligen publicerades i JAMA Neurology. Den behåller alla signifikanta fynd, datapunkter och slutsatser från den ursprungliga studien samtidigt som informationen görs tillgänglig för patienter och vårdgivare.