Stamcellstransplantation vid multipel skleros: En 20-årsanalys från Storbritannien om säkerhet och effektivitet

Innehållsförteckning

• Introduktion: Förstå MS och stamcellsbehandling
• Studiens genomförande
• Deltagare i studien
• Stamcellstransplantationsprocessen
• Detaljerade resultat och utfall
• Säkerhetsdata och komplikationer
• Behandlingseffekt över tid
• Kliniska implikationer för patienter
• Studiens begränsningar
• Rekommendationer för patienter
• Källinformation

Introduktion: Förstå MS och stamcellsbehandling

Multipel skleros (MS) är en kronisk sjukdom i centrala nervsystemet och den främsta orsaken till funktionsnedsättning hos personer i arbetsför ålder. I Storbritannien lever över 150 000 personer med MS, med cirka 3,6 nya fall per 100 000 invånare årligen. Denna autoimmuna sjukdom minskar medellivslängden med i genomsnitt 7 år och tredubblar den totala dödlighetsrisken jämfört med allmänbefolkningen.

MS uppträder vanligtvis som relapserande-remitterande MS (RRMS) i cirka 85 % av fallen, med debuten oftast i 30-årsåldern. Kvinnor drabbas 2,3 gånger oftare än män. De återstående 15 % utvecklar primär progressiv MS (PPMS), som vanligtvis börjar i 40-årsåldern. Med tiden övergår många RRMS-patienter till sekundär progressiv MS (SPMS), som kännetecknas av stadig funktionsnedsättningsprogression utan tydliga skov.

Autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (AHSCT) har använts som engångsbehandling för MS sedan 1995. Metoden fungerar genom att "återställa" immunsystemet genom att eliminera patogena immunceller och möjliggöra återuppbyggnad av ett självtolerant immunsystem. Storbritannien har varit ett av de mest aktiva länderna i Europa som utför AHSCT för MS, och behandlingen erbjuds via NHS för svår MS sedan 2013.

Studiens genomförande

Denna studie är en omfattande 20-årsanalys av AHSCT-aktivitet och utfall i Storbritannien från 2002 till 2023. Forskare samlade in data från 14 deltagande transplantationscenter, inklusive fullständigt anonymiserad information om 364 MS-patienter som genomgick stamcellstransplantation.

Patienter valdes ut för transplantation av multidisciplinära team bestående av neurologer och hematologer, enligt etablerade principer. Behandlingskriterierna inkluderade aktiv sjukdom trots sjukdomsmodifierande terapier (SMT), definierad som fortsatta skov eller MRI-aktivitet med nya lesjoner, eller särskilt aggressiv sjukdom hos behandlingsnaiva patienter som i övrigt var medicinskt lämpade för proceduren.

Forskningsgruppen analyserade flera nyckelutfall:

• Transplantationsrelaterad dödlighet (dödsfall inom 100 dagar efter behandling)
• Behandlingskomplikationer och biverkningar
• Progressionsfri överlevnad (bibehållna stabila funktionsnedsättningsnivåer) vid 2 och 5 år
• Viral reaktivering inklusive Epstein-Barr-virus (EBV) och cytomegalovirus (CMV)
• Långtidseffekter inklusive nya autoimmuna tillstånd och cancer

Statistisk analys utfördes med specialiserad programvara, med överlevnadsutfall beräknade med Kaplan-Meier-metoder och gruppjämförelser genom Cox-regressionsanalys.

Deltagare i studien

Studien inkluderade 364 patienter med multipel skleros som genomgick stamcellstransplantation mellan 2002 och 2023. Deltagargruppen hade följande egenskaper:

Grundläggande demografi: 210 patienter (58 %) var kvinnor, med en medianålder på 40 år vid transplantationen (intervall: 18–66 år). Detta speglar den typiska MS-populationen där kvinnor drabbas oftare än män.

MS-typer: Studien inkluderade patienter över hela MS-spektrat: - 209 patienter (58 %) hade relapserande-remitterande MS (RRMS) - 130 patienter (36 %) hade progressiva former av MS (47 med primär progressiv MS/PPMS, 83 med sekundär progressiv MS/SPMS) - 25 patienter (6 %) hade oregistrerad MS-subtyp

Sjukdomssvårighetsgrad: Patienter hade betydande funktionsnedsättning vid transplantationen, med en median Expanded Disability Status Scale (EDSS)-poäng på 6,0 (intervall: 0–9). EDSS är en standardiserad mätning av funktionsnedsättning vid MS där högre poäng indikerar större funktionsnedsättning. En poäng på 6,0 innebär att patienter vanligtvis behöver gångstöd som käpp eller krycka för att gå cirka 100 meter.

Sjukdomsvaraktighet: Patienter hade levt med MS i median 10 år före transplantation (intervall: 4–34 år), vilket indikerar att de flesta hade provat flera andra behandlingar innan stamcellstransplantation övervägdes.

Geografisk fördelning: Behandlingsaktivitet var koncentrerad kring London och Sheffield, med många patienter som reste avsevära avstånd för behandling. Särskilt noterbart var att 15 patienter kom från Republiken Irland. Analysen avslöjade betydande geografiska skillnader i tillgång till denna behandling mellan olika brittiska regioner.

Stamcellstransplantationsprocessen

Stamcellstransplantationsprocessen följde etablerade protokoll över alla 14 deltagande center, som alla var ackrediterade av erkända internationella standardorganisationer.

Stamcellsinsamling: De flesta patienter (98 %) fick stamceller mobiliserade med cyklofosfamid (i doser av 2–4 g/m²) följt av daglig G-CSF vid 5–10 μg/kg, startande 24 timmar efter cyklofosfamid under 7–10 dagar. Ett litet antal fick enbart G-CSF-mobilisering om cyklofosfamidbaserad insamling misslyckades.

Konditioneringsregim: Den stora majoriteten av patienterna (352/361, 98 %) fick en konditioneringsregim bestående av cyklofosfamid och kanin anti-tymocytglobulin (r-ATG, Thymoglobulin). De specifika regimerna var: - Cyklofosfamid 200 mg/kg baserat på ideal kroppsvikt - Kanin ATG antingen 6,0 mg/kg eller 7,5 mg/kg - 61 % av patienterna (219/360) fick den högre r-ATG-dosen på 7,5 mg/kg eller mer

En liten minoritet (9/361, 2 %) fick en annan konditioneringsregim kallad BEAM-ATG (karmustin, etoposid, cytarabin, melfalan plus ekvivalent ATG-dos).

Stamcellsåterinfusion: Patienter fick en minsta dos av 2,0 × 10⁶/kg CD34+-celler efter en 24-timmars utspolningsperiod efter konditionering. Alla patienter engraftade framgångsrikt, med median tid till neutrofilåterhämtning på 11 dagar (intervall: 10–13 dagar).

Stödjande vård: Alla center tillhandahöll omfattande stödjande vård inklusive trombocyt- och erytrocyttransfusioner, antimikrobiell profylax, feberhantering, nutritionsstöd och fysioterapi enligt etablerade protokoll.

Detaljerade resultat och utfall

Studien genererade omfattande data om både säkerheten och effektiviteten av stamcellstransplantation för MS under en 20-årsperiod i Storbritannien.

Behandlingsaktivitet över tid: Forskarna noterade en betydande ökning av AHSCT-aktivitet efter 2016, driven av ökad medvetenhet, riktlinjer och publicering av stödjande forskning. Det fanns en tillfällig minskning av aktiviteten under 2021–2022 på grund av COVID-19-pandemin.

Geografiska tillgångsskillnader: Analysen avslöjade betydande skillnader i tillgång till behandling mellan olika brittiska regioner. Med hjälp av patienters postnummerdata beräknade forskarna incidenshastigheter av AHSCT per miljon invånare, vilket bekräftade att vissa regioner hade markant mindre aktivitet jämfört med områden kring London och Sheffield.

Internationella patienter: Studien inkluderade 15 patienter från Republiken Irland som reste till Storbritannien för behandling, vilket belyser den internationella efterfrågan på denna procedur.

Säkerhetsdata och komplikationer

Studien tillhandahåller detaljerade säkerhetsdata som är avgörande för patienter som överväger detta behandlingsalternativ.

Tidiga komplikationer: Där data fanns tillgängliga (253/261 patienter) upplevde 97 % några tidiga komplikationer, även om de flesta var hanterbara med standard medicinsk vård: - Vätskeöverbelastning (mer än 2 % kroppsviktsökning) inträffade hos nästan alla patienter (218/221, 99 %) - Kliniskt signifikant vätskeretention/viktökning inträffade hos 161/307 patienter (52 %) - Höggradig feber under konditionering inträffade hos 86 % av patienterna (225/261)

Behandlingsrelaterad dödlighet: Det fanns 5 dödsfall inom 100 dagar efter stamcellstransplantation, vilket motsvarar en dödlighetsfrekvens på 1,4 %. Alla dödsfall inträffade hos patienter med avancerad baslinjefunktionsnedsättning (median EDSS: 6,5). Orsakerna var främst toxicitet från konditioneringsregimen som ledde till kardiorespiratorisk svikt eller hjärtrytmrubbningar. Två patienter dog innan stamcellsåterinfusion kunde ske.

Bland dessa fem patienter hade två PPMS och tre hade RRMS, även om RRMS-patienterna hade en medelsjukdomsvaraktighet på 9 år från första symtom, vilket antyder att de sannolikt övergått till sekundär progressiv MS.

Sena dödsfall: Ytterligare tre dödsfall inträffade efter mer än ett år efter transplantation: - En på grund av MS-progression - En på grund av COVID-19 - En med okänd orsak (patient förlorad till uppföljning) Alla dessa patienter hade betydande avancerad sjukdom vid transplantation (EDSS-poäng på 6, 6,5 och 7,5).

Långtidseffekter: Studien följde upp långtidskomplikationer: - Nya maligniteter utvecklades hos 5/315 patienter (1,6 %): hudcancer (2 patienter), T-cell akut lymfoblastisk leukemi (1), prostatacancer (1) och bröstcancer (1) - Sekundära autoimmuna sjukdomar utvecklades hos 24/305 patienter (7,9 %): främst thyroideasjukdom (21 patienter), immun trombocytopeni (2) och celiaki (1)

Viral reaktivering: Viral övervakning avslöjade viktiga fynd: - CMV-reaktivering inträffade i 66/307 fall (21 %), med kliniskt signifikant reaktivering i 47/66 fall (15 % av patienter med data) - CMV-reaktivering var vanligare med högre r-ATG-doser >6,0 mg/kg (29 % mot 8 %, p = 0,0005) - EBV-reaktivering inträffade hos 76 % av patienterna där övervakning utfördes (235/311) - 15 patienter (6 % av de med EBV-reaktivering) krävde behandling med rituximab - Inga fall av kliniskt signifikant EBV-sjukdom inträffade efter 2019 när förebyggande rituximabbehandling infördes

Behandlingseffekt över tid

Studien ger övertygande bevis för den långsiktiga effektiviteten av stamcellstransplantation i att stoppa MS-progression.

Total progressionsfri överlevnad: Analysen visade utmärkta utfall: - 83,5 % av patienterna förblev fria från funktionsnedsättningsprogression vid 2 år efter transplantation - 62,4 % förblev progressionsfria vid 5 år efter transplantation

Resultat efter MS-typ: Utfallen varierade avsevärt beroende på MS-typ: - Patienter med relapserande-remitterande MS (RRMS) uppvisade signifikant bättre progressionsfri överlevnad jämfört med patienter med primär progressiv MS (PPMS) (hazardkvot 2,07) och sekundär progressiv MS (SPMS) (hazardkvot 1,69) - Även i PPMS-gruppen, som vanligtvis har sämre behandlingssvar, hade 46 % av patienterna ingen funktionsnedsättningsprogression 5 år efter transplantation

Inverkan av ATG-dos: Patienter som fick lägre doser av r-ATG (≤6,0 mg/kg) hade signifikant bättre progressionsfri överlevnad jämfört med de som fick högre doser (hazardkvot = 2,52, p = 0,0005). Denna effekt var mest uttalad hos patienter med RRMS.

Inverkan av viral reaktivering: Patienter med signifikant EBV-reaktivering (över 300 000 kopior/mL) och de med CMV-reaktivering uppvisade lägre progressionsfri överlevnad, vilket tyder på att virala komplikationer kan påverka långtidsutfallen.

Tidsperiodanalys: Liknande utfall noterades hos patienter transplanterade före och efter 2013, vilket indikerar konsekventa resultat under studieperioden på två decennier.

Kliniska implikationer för patienter

Denna stora brittiska studie ger stark evidens från verklig vård som stöder säkerheten och effektiviteten av stamcellstransplantation för lämpliga patienter med multipel skleros.

För patienter med behandlingsresistent MS: Resultaten visar att AHSCT (autolog hematopoetisk stamcellstransplantation) kan ge långvarig sjukdomskontroll för patienter som inte har svarat tillräckligt på konventionella sjukdomsmodifierande terapier. Den progressionsfria överlevnaden på 62,4 % efter 5 år är särskilt anmärkningsvärd med tanke på att många patienter hade avancerad sjukdom och misslyckats med andra behandlingar.

Behandlingstidpunkt: De bättre utfallen för RRMS-patienter jämfört med progressiva former tyder på att tidigare intervention under den relapserande-remitterande fasen kan ge överlägsna resultat. Även patienter med progressiva former uppvisade dock meningsfulla fördelar, med nästan hälften utan funktionsnedsättningsprogression efter 5 år.

Säkerhetsaspekter: Även om ingreppet innebär risker (1,4 % dödlighet i denna studie) måste dessa vägas mot riskerna med okontrollerad MS-progression. Dödligheten har förbättrats avsevärt från historiska nivåer på 7,3 % på grund av förfiningar i patienturval och behandlingsprotokoll.

Betydelsen av centrumerfarenhet: Koncentrationen av ingrepp vid erfarna centra i London och Sheffield har sannolikt bidragit till den gynnsamma säkerhetsprofil som observerats. Patienter bör söka behandling vid centra med betydande erfarenhet av MS-stamcellstransplantation.

Långtidsuppföljning: Resultaten framhäver vikten av långtidsuppföljning för senverkningar inklusive sekundära autoimmuna tillstånd och maligniteter, även om dessa förekom med relativt låga frekvenser (7,9 % respektive 1,6 %).

Studiens begränsningar

Även om denna studie ger värdefulla data från verklig vård bör flera begränsningar beaktas:

Retrospektiv design: Som en retrospektiv analys som spänner över 20 år saknar studien de kontrollerade förhållandena i en randomiserad prövning. Behandlingsprotokoll utvecklades över tid och patienturvalskriterier kan ha varierat mellan centra.

Saknad data: Vissa datapunkter saknades för vissa patienter, särskilt för långtidsuppföljning. Till exempel utfördes ingen EBV-övervakning i 53 fall (14,5 %) och vissa data om senverkningar var ofullständiga.

Urvalsbias: Patienter som valts för transplantation representerade sannolikt en specifik undergrupp med särskilda egenskaper som gjorde dem till lämpliga kandidater, vilket kan begränsa generaliserbarheten till alla MS-patienter.

Brist på kontrollgrupp: Utan en kontrollgrupp med liknande patienter som inte fått transplantation är det svårt att fastställa exakt hur stor del av fördelen som härrörde specifikt från ingreppet jämfört med andra faktorer.

Geografisk koncentration: Koncentrationen av ingrepp vid specifika centra kan innebära att utfallen återspeglar dessa teams expertis snarare än vad som kan uppnås i bredare skala.

Rekommendationer för patienter

Baserat på resultaten från denna omfattande studie bör patienter med MS som överväger stamcellstransplantation:

1. Söka utvärdering vid erfarna centra med multidisciplinära team inklusive både neurologer och hematologer som är bekanta med MS-stamcellstransplantation
2. Noga överväga tidpunkt - tidigare intervention under den relapserande-remitterande fasen kan ge bättre utfall
3. Diskutera det specifika konditioneringsprotokollet med sitt vårdteam, särskilt ATG-dosen, eftersom lägre doser (≤6,0 mg/kg) var associerade med bättre utfall
4. Säkerställa omfattande virusövervakning som del av deras behandlingsplan, särskilt för EBV och CMV
5. Planera för långtidsuppföljning för att övervaka potentiella senverkningar inklusive sekundära autoimmuna tillstånd och maligniteter
6. Förespråka förbättrad tillgång till denna behandling i alla brittiska regioner för att adressera de nuvarande geografiska skillnaderna
7. Delta i pågående forskning såsom STAR-MS-studien för att bidra till evidensbasen för denna behandling

Patienter bör ha realistiska förväntningar på utfallen - även om många upplever långvarig sjukdomsstabilisering varierar individuella resultat beroende på MS-typ, sjukdomsduration, funktionsnedsättningsnivå och andra faktorer.

Källinformation

Originalartikelns titel: Autolog hematopoetisk stamcellstransplantation för multipel skleros i Storbritannien: En 20-års retrospektiv analys av aktivitet och hematologiska utfall från British Society of Blood and Marrow Transplantation and Cellular Therapy (BSBMTCT)

Författare: Majid Kazmi, Paolo A. Muraro, Varun Mehra, Ian Gabriel, Eleonora De Matteis, Gavin Brittain, Alice Mariottini, Richard Nicholas, Eli Silber, Julia Lee, Rachel Pearce, Ruth Paul, Maria Pia Sormani, Alessio Signori, Victoria Potter, Eduardo Olavarria, Ram Malladi, Basil Sharrack, John A. Snowden

Publicering: British Journal of Haematology (2025), DOI: 10.1111/bjh.20199

Obs: Denna patientvänliga artikel baseras på peer-granskad forskning publicerad i en medicinsk tidskrift. Den är avsedd att hjälpa patienter att förstå det ursprungliga vetenskapliga innehållet men bör inte ersätta professionell medicinsk rådgivning. Konsultera alltid ditt vårdteam om behandlingsbeslut.