Stamcellstransplantation vid multipel skleros: En omfattande patientguide

Innehållsförteckning

• Introduktion: Förstå MS och behandlingsutveckling
• Vad är autolog hematopoetisk stamcellstransplantation?
• Översikt av forskningsstudier
• Resultat från kliniska prövningar: Myeloablativa behandlingsregimer
• Resultat för lymfoblativa behandlingsregimer
• Studier med blandade behandlingsregimer
• Resultat från observations- och retrospektiva studier
• Nyckelfynd och framgångsfaktorer
• Risk för autoimmuna sjukdomar efter transplantation
• Vad detta betyder för patienter
• Studiebegränsningar och överväganden
• Rekommendationer för patienter
• Källinformation

Introduktion: Förstå MS och behandlingsutveckling

Multipel skleros (MS) är en komplex neurologisk sjukdom som uppstår ur en kombination av genetisk benägenhet och miljöfaktorer. Detta leder till en dysfunktion i immunsystemet där kroppens egna immunceller felaktigt attackerar nervers skyddande hinna i centrala nervsystemet (hjärnan och ryggmärgen).

De senaste 28 åren har sett anmärkningsvärda framsteg inom MS-behandlingar, särskilt för relapserande-remitterande MS (RRMS). De första sjukdomsmodifierande behandlingarna (SMB) som godkändes på 1990-talet var interferon-beta-preparat och glatirameracetat, vilka visade att riktad immunterapi effektivt kan hantera relapser.

Forskning har identifierat flera nyckelimmunceller inblandade i MS-progression, inklusive T-celler (särskilt Th1- och Th17-celler), B-celler, naturliga mördarceller (NK-celler) och regulatoriska T-celler (Treg-celler). Den senaste utvecklingen av B-cellsriktade behandlingar har ytterligare bekräftat immunsystemets dysfunktion som en kritisk faktor vid MS.

Nuvarande behandlingsstrategier innefattar eskaleringsterapi (börjar med mildare behandlingar och går vidare till starkare vid behov) och "hit hard and hit early"-strategin med högeffektiva behandlingar från början vid aggressiv sjukdom. Valet beror på individuella patientfaktorer och sjukdomskarakteristika.

Vad är autolog hematopoetisk stamcellstransplantation?

Autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (aHSCT) är en flerstegsprocedur som syftar till att återställa immunsystemet hos MS-patienter. Processen innefattar fem nyckelfaser som patienter genomgår:

1. Förtransplantationsoptimering: Omfattande hälsoundersökning, infektionsförebyggande åtgärder och förberedelser som hydreringsterapi
2. Stamcellsmobilisering: Insamling av patientens egna blodbildande stamceller från blodomloppet
3. Konditionering: Administrering av cellgifter med eller utan antikroppsterapi för att eliminera felaktiga immunceller
4. Stamcellsåterinfusion: Återföring av tidigare insamlade stamceller för att återuppbygga immunsystemet
5. Posttransplantationsvård: Noggrann övervakning och stödjande vård under återhämtning

Konditioneringsregimerna varierar i intensitet och klassificeras av European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) i fyra kategorier:

• Högintensiv: Fullständig benmärgsförstöring krävande stamcellsräddning (använder högdos totalkroppsstrålning eller busulfan)
• Mellanintensiv myeloablativa: Inkluderar BEAM + ATG (karmustin, etoposid, cytarabin, melfalan med anti-thymocytglobulin)
• Mellanintensiv lymfoblativa: Inkluderar CY + ATG (cyklofosfamid med anti-thymocytglobulin) eller CY + ALEM (cyklofosfamid med alemtuzumab)
• Lågintensiv: Cellgiftsbehandling utan antikroppsterapi

Ursprungligen endast övervägd för slutstadie progressiv MS när den först föreslogs 1995, studeras nu aHSCT för tidigare användning hos patienter med aggressiv sjukdom som inte svarat tillräckligt på konventionella behandlingar.

Översikt av forskningsstudier

Den granskade forskningen inkluderade data från 2 574 patienter över 46 studier genomförda mellan 1999-2022. Dessa studier inkluderade både kliniska prövningar och observations-/retrospektiva studier från flera länder inklusive USA, Italien, Brasilien, Kanada, Nederländerna med flera.

Av dessa patienter deltog 831 (32,3%) i 28 kliniska prövningar medan 1 743 (67,7%) inkluderades i 18 retrospektiva eller observationsstudier. Studierna varierade betydande i design, patientpopulationer och rapporteringsmetoder, vilket gör direkta jämförelser utmanande.

Uppföljningsperioder sträckte sig från 6 månader till 11,3 år, med olika studier som rapporterade utfall vid olika tidpunkter. Det vanligaste utfallsmåttet var progressionsfri överlevnad (PFS), som angavs av endast 24 av de 46 studierna (52,2%).

Patientkarakteristika varierade mellan studier, men inkluderade generellt personer med aktiv sjukdom som progresserat inom året före transplantation och som provat minst en konventionell sjukdomsmodifierande behandling utan tillräckligt svar.

Resultat från kliniska prövningar: Myeloablativa behandlingsregimer

Fjorton kliniska prövningar använde myeloablativa konditioneringsregimer, med fyra som använde högintensiva och tio som använde mellanintensiva protokoll. Alla prövningar var tidigfasstudier (Fas I, II eller I/II) och var icke-randomiserade och okontrollerade.

De högintensiva regimerna inkluderade främst patienter med sekundär progressiv MS (SPMS), med ett undantag (Atkins et al. 2016-prövningen) som inkluderade lika antal RRMS- och SPMS-patienter. Dessa patienter hade generellt högre funktionsnedsättningspoäng, med baslinje EDSS-poäng mellan 6 och 7.

2016 års Atkins-prövning visade de bästa resultaten bland högintensiva regimer, med 70% av patienterna som uppnådde stabil sjukdom. Andra prövningar rapporterade stabilitetsfrekvenser på 54% (Nash et al. 2003), 19% (Burt et al. 2003) och 21% (Samijn et al. 2006). Förbättringsfrekvenser varierade från 4% till 14% över dessa studier.

Noterbart är att Nash et al.-prövningen följde patienter under längst tid (12 års medianuppföljning), vilket ger värdefull långtidsdata om behandlingsutfall. Dessa resultat tyder på att medan högintensiva regimer kan ge fördelar, kan de vara mest lämpade för specifika patientpopulationer.

Resultat för lymfoblativa behandlingsregimer

Randomiserade kontrollerade prövningar gav högre kvalitetsbevis för lymfoblativa regimer. 2019 års Burt et al.-prövning jämförde aHSCT med cyklofosfamid och ATG mot konventionella sjukdomsmodifierande behandlingar hos 110 patienter med relapserande-remitterande MS.

Denna studie visade anmärkningsvärda resultat: efter tre år förblev 94,5% av transplantationspatienterna stabila eller förbättrade, jämfört med endast 25,9% i konventionell behandlingsgrupp. Medel-EDSS-poängen förbättrades från 2,3 till 1,3 i transplantationsgruppen, medan den försämrades från 2,3 till 2,9 i kontrollgruppen.

Icke-randomiserade prövningar med lymfoblativa regimer visade också lovande utfall. 2009 års Burt et al.-prövning rapporterade att 100% av patienterna var stabila eller förbättrade efter tre år, med EDSS som förbättrades från 3,1 till 1,3. Andra studier visade förbättringsfrekvenser från 32,1% till 90,5%.

Dessa resultat visar konsekvent att mellanintensiva lymfoblativa regimer kan ge signifikanta kliniska förbättringar, särskilt för patienter med relapserande-remitterande MS och lägre baslinjefunktionsnedsättningspoäng.

Studier med blandade behandlingsregimer

Vissa studier använde heterogena konditioneringsregimer som inkluderade olika intensitetsprotokoll. Dessa studier gav ytterligare insikter i hur behandlingsintensitet påverkar utfall över olika MS-typer.

2002 års Fassas et al.-prövning inkluderade patienter med både progressiv och relapserande MS med hög- och mellanintensiva regimer. De fann att 44% av patienterna förbättrades och 44% förblev stabila, med 75% progressionsfri överlevnad efter 3,5 år.

2011 års Fassas et al.-studie med längre uppföljning (15 år) visade att 6% av patienterna förbättrades och 20% förblev stabila, med 25% progressionsfri överlevnad efter 15 år. Detta visar att medan fördelar kan vara långvariga, kan sjukdomsprogression fortfarande inträffa över längre perioder.

Dessa blandade regimstudier belyser att behandlingseffektivitet inte tydligt beror enbart på konditioneringsintensitet, och att patienturvalsfaktorer kan vara viktigare bestämningsfaktorer för framgång.

Resultat från observations- och retrospektiva studier

Observations- och retrospektiva studier inkluderade större patientantal och gav verklighetsdata om aHSCT-utfall. Dessa studier bekräftade fynden från kliniska prövningar samtidigt som de tillförde praktiska insikter från bredare klinisk praxis.

2018 års Mariottini et al.-studie av 125 patienter visade att 22% förbättrades och 22% förblev stabila, med särskilt goda utfall för patienter med relapserande-remitterande MS. 2017 års Muraro et al.-multicentersstudie av 281 patienter fann möjlig funktionsnedsättningsreduktion hos 66% av patienterna, med 73% som visade ingen tecken på sjukdomsaktivitet efter två år.

2022 års Boffa et al.-studie av 210 patienter visade att medel-EDSS minskade med 0,90 poäng per år hos patienter med relapserande-remitterande MS efter transplantation. Detta representerar signifikant funktionell förbättring som kan påverka livskvaliteten avsevärt.

Dessa verklighetsstudier ger starkt stödjande bevis att aHSCT kan vara effektivt utanför strikt kontrollerade prövningsförhållanden, men noggrant patienturval förblir avgörande för optimala utfall.

Nyckelfynd och framgångsfaktorer

Forskningen identifierade konsekvent flera faktorer associerade med bättre utfall efter aHSCT. Patienter som drog mest nytta hade typiskt:

• Lägre baslinjefunktionsnedsättningspoäng: EDSS-poäng under 5,5-6,0 förutsade bättre utfall
• Relapserande-remitterande MS: RRMS-patienter svarade bättre än progressiva former
• Yngre ålder: Generellt under 45 år
• Kortare sjukdomsduration: Färre år sedan diagnos
• Aktiv inflammatorisk sjukdom: Tecken på nyligen sjukdomsaktivitet

Dessa faktorer stämmer överens med patienturvalsriktlinjer föreslagna av European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bevisen tyder på att tidigare intervention i sjukdomsförloppet, innan signifikant funktionsnedsättning ackumulerats, ger bäst möjlighet för behandlingsframgång.

Intressant nog rapporterade vissa studier också lovande utfall för patienter med sekundär progressiv MS (SPMS), särskilt de med aktiv sjukdom. Detta tyder på att aHSCT kan vara värt att överväga för vissa progressiva MS-patienter som fortsätter uppleva inflammatorisk aktivitet.

Risk för autoimmuna sjukdomar efter transplantation

Ett viktigt fynd över flera studier var utvecklingen av nya autoimmuna sjukdomar efter aHSCT. En signifikant andel patienter utvecklade autoimmuna tillstånd efter behandling, vilket representerar en viktig övervägande vid bedömning av behandlingsrisker och fördelar.

Risken verkade högst med alemtuzumab-innehållande behandlingsregimer. Autoimmuna komplikationer inkluderade thyroideasjukdomar, immun trombocytopeni och andra autoimmuna tillstånd. Dessa utvecklades vanligtvis månader till år efter transplantationen.

Detta fenomen antyder att även om aHSCT (autolog hematopoetisk stamcellstransplantation) effektivt kan återställa immunsystemet för att minska MS-aktivitet (multipel skleros), kan det också avslöja eller utlösa andra autoimmuna tendenser hos mottagliga individer. Regelbunden långtidsövervakning är nödvändig för att upptäcka och behandla dessa potentiella komplikationer.

Risken för autoimmuna komplikationer måste vägas mot de potentiella fördelarna med behandlingen, särskilt för patienter med aggressiv MS som inte har svarat på konventionella terapier.

Vad detta betyder för patienter

För patienter med mycket aktiv relaps-remitterande MS som inte har svarat tillräckligt på konventionella behandlingar, representerar aHSCT ett potentiellt transformativt behandlingsalternativ. Proceduren erbjuder möjligheten till långsiktig sjukdomskontroll utan pågående medicinering, med många patienter som uppnår ingen tecken på sjukdomsaktivitet i år efter behandlingen.

Evidensen antyder att tidigare intervention, innan betydande funktionsnedsättning ackumuleras, ger de bästa resultaten. Patienter med lägre EDSS-poäng (Expanderad Disability Status Scale, vanligtvis under 5,5–6,0), yngre ålder och kortare sjukdomsvarighet tenderar att svara bäst på behandlingen.

Även om det främst studerats vid relaps-remitterande MS, kan vissa patienter med aktiv sekundär progressiv MS också dra nytta av aHSCT. Detta är särskilt relevant för progressiva patienter som fortsätter att uppleva relapser eller MR-bevis på inflammatorisk aktivitet.

Behandlingen bär dock betydande risker, inklusive infektion under immunåteruppbyggnadsperioden, infertilitet och utveckling av andra autoimmuna sjukdomar. Dessa risker måste noggrant diskuteras med vårdpersonal när behandlingsalternativ övervägs.

Studiebegränsningar och överväganden

Den nuvarande evidensbasen har flera viktiga begränsningar som patienter bör förstå. De flesta studier var icke-randomiserade och okontrollerade, vilket innebär att de saknade jämförelsegrupper som fick alternativa behandlingar. Detta gör det utmanande att definitivt fastställa överlägsenhet jämfört med andra högeffektiva terapier.

Det fanns betydande heterogenitet i konditioneringsregimer, patientpopulationer och resultatrapportering mellan studier. Denna variation gör det svårt att direkt jämföra resultat och identifiera den optimala behandlingsprotokollet.

Långtidsdata bortom 10–15 år är begränsade, så de mycket långsiktiga effekterna av aHSCT förblir ofullständigt förstådda. Dessutom fokuserade de flesta studier på yngre patienter (vanligtvis under 45), så säkerheten och effektiviteten hos äldre MS-patienter är mindre etablerad.

Slutligen uteslöt studierna generellt patienter med signifikanta komorbiditeter eller avancerad funktionsnedsättning, så resultaten kanske inte gäller för alla MS-patienter. Fler randomiserade kontrollerade studier behövs för att fastställa definitiva behandlingsriktlinjer.

Rekommendationer för patienter

Om du överväger aHSCT för MS, här är viktiga steg att vidta:

1. Sök utvärdering på ett specialiserat centrum: Leta efter centra med omfattande erfarenhet av både MS-vård och stamcellstransplantation
2. Få en omfattande bedömning: Säkerställ noggrann utvärdering av din MS-subtyp, sjukdomsaktivitet, funktionsnedsättningsnivå och övergripande hälsostatus
3. Diskutera timing: Överväg om tidigare intervention kan vara mer fördelaktig än att vänta till senare sjukdomsstadier
4. Förstå riskerna: Granska noggrant potentiella komplikationer inklusive infektioner, infertilitet och autoimmuna komplikationer
5. Överväg alternativ: Diskutera andra högeffektiva sjukdomsmodifierande terapier som kan vara lämpliga för din situation
6. Planera för återhämtning: Förbered dig för den utökade återhämtningsperioden och nödvändiga stödsystem
7. Ordna långtidsuppföljning: Säkerställ att planer finns på plats för pågående övervakning efter behandlingen

aHSCT representerar ett lovande men allvarligt behandlingsalternativ som kräver noggrant övervägande och specialiserad medicinsk vård. Även om det inte är lämpligt för alla MS-patienter, kan det erbjuda betydande fördelar för noggrant utvalda individer med aggressiv sjukdom som inte har svarat på konventionella behandlingar.

Källinformation

Originalartikelns titel: The current standing of autologous haematopoietic stem cell transplantation for the treatment of multiple sclerosis

Författare: A. G. Willison, T. Ruck, G. Lenz, H. P. Hartung, S. G. Meuth

Publikation: Journal of Neurology (2022) 269:3937–3958

Mottagen: 4 februari 2022 / Reviderad: 2 mars 2022 / Accepterad: 3 mars 2022 / Publicerad online: 11 april 2022

Denna patientvänliga artikel är baserad på peer-granskad forskning publicerad i Journal of Neurology. Den behåller alla ursprungliga data och fynd samtidigt som informationen görs tillgänglig för patienter och vårdgivare.