Utvecklingen av målinriktad behandling för pediatriska lågmaligna hjärntumörer

Innehållsförteckning

• Introduktion: Förståelse av pediatriska lågmaligna gliom
• Utvecklingen av behandlingsmetoder för pLGG
• Molekylärt genombrott: Upptäckten av MAPK-signalvägen
• Målinriktad behandling för pLGG: BRAF- och MEK-hämmare
• Resultat från kliniska prövningar och effektdata
• Aktuella utmaningar och begränsningar med målinriktad behandling
• Biverkningar och hantering av toxicitet
• Framtida inriktningar och pågående forskning
• Vad detta innebär för patienter och familjer
• Källinformation

Introduktion: Förståelse av pediatriska lågmaligna gliom

Pediatriska lågmaligna gliom (pLGG) är de vanligaste hjärntumörerna hos barn. Trots att dessa tumörer sällan är aggressiva medför de stora utmaningar, eftersom de ofta återkommer efter initial behandling och många patienter behöver upprepade behandlingsserier över tid.

Den långsiktiga överlevnaden för barn med pLGG är över 90 %, vilket är utmärkta nyheter för familjer. Denna positiva prognos har dock en viktig förbehåll: barnen drabbas ofta av ackumulerad toxicitet från upprepade behandlingar, vilket leder till allvarliga långsiktiga hälsoproblem och nedsatt livskvalitet.

Kirurgi förblir den primära behandlingen när det är möjligt, med botande i cirka 60 % av fallen. För tumörer som inte kan avlägsnas helt eller som återkommer efter operation krävs ytterligare behandling. Här har området sett betydande framsteg under de senaste åren.

Utvecklingen av behandlingsmetoder för pLGG

Synsättet på behandling av pLGG har förändrats dramatiskt över decennierna. Under 1970- och 1980-talen var strålbehandling standard för tumörer som inte kunde avlägsnas helt eller som återkom efter operation. Forskare upptäckte dock med tiden att strålbehandling orsakade betydande långtidskador som ibland var allvarligare än sjukdomen själv.

En stor databasgranskning av 4 040 pediatriska LGG-fall behandlade mellan 1973 och 2008 avslöjade slående data: att få strålbehandling var den största riskfaktorn för död i multivariat analys av 20-års totalöverlevnad, med en hazardkvot på 3,9. Detta innebär att barn som fick strålbehandling var nästan fyra gånger mer benägna att dö under en 20-årsperiod jämfört med de som inte fick strålbehandling.

Som ett resultat blev kemoterapi den föredragna behandlingen framför strålbehandling. En avgörande fas 3-studie visade att kemoterapi resulterade i 5-års händelsefri överlevnad på 45 ± 3,2 % och totalöverlevnad på 86 ± 2,2 %. Även om dessa siffror representerade framsteg, upplevde nästan hälften av patienterna fortfarande tumörprogression inom fem år, vilket krävde ytterligare behandling.

Molekylärt genombrott: Upptäckten av MAPK-signalvägen

Behandlingslandskapet började förändras dramatiskt i början av 2000-talet när forskare gjorde en avgörande upptäckt om de molekylära mekanismerna som driver pLGG. Genom omfattande analyser identifierade forskarna att majoriteten av dessa tumörer har genetiska förändringar i den så kallade MAPK-signalvägen.

Specifikt fann forskarna att 84 % av pediatriska lågmaligna gliom har en genetisk förändring i MAPK-signalvägen, och nästan universell uppreglering av denna väg förekommer i dessa tumörer. De vanligaste identifierade genetiska avvikelserna var:

• KIAA1549-BRAF-fusioner (förekommer i många pilocytära astrocytom)
• BRAF-V600-mutationer (förekommer i cirka 19 % av pediatriska LGG)

Denna upptäckt var banbrytande eftersom det innebar att istället för att använda bredverkande kemoterapi som påverkade både cancer- och friska celler, kunde läkare nu använda målinriktad behandling som specifikt blockerar de onormala signaler som orsakar tumörtillväxt.

Målinriktad behandling för pLGG: BRAF- och MEK-hämmare

Identifieringen av förändringar i MAPK-signalvägen ledde till utvecklingen av målinriktad behandling specifikt utformad för att blockera dessa onormala signaler. De huvudsakliga kategorierna av målinriktade läkemedel inkluderar:

BRAF-V600E-hämmare

Läkemedel som dabrafenib riktar sig specifikt mot BRAF-V600-mutationen. I kliniska prövningar visade dabrafenib en total responsfrekvens på 44 % med en 1-års progressionsfri överlevnad på 85 %. Viktigt är att dessa hämmare endast fungerar för tumörer med den specifika BRAF-V600-mutationen och faktiskt kan orsaka paradoxal tillväxtacceleration i tumörer med BRAF-fusioner.

MEK-hämmare

Eftersom MEK är den nedströms belägna genen i MAPK-signalvägen kan MEK-hämmare som selumetinib rikta sig mot flera typer av MAPK-förändringar. Kliniska prövningar har visat imponerande resultat:

• Selumetinib uppnådde 2-års progressionsfri överlevnad på 69 ± 9,8 %
• 36 % av patienter med BRAF-förändrade tumörer hade ihållande partiella responser
• 40 % av patienter med neurofibromatos typ 1-associerad pLGG hade ihållande partiella responser

Kombinationsbehandling

Baserat på forskning om vuxencancer har kombination av BRAF- och MEK-hämmare visat bättre resultat än enskilda läkemedel. I pediatriska prövningar visade kombinationen dabrafenib och trametinib:

• Total responsfrekvens på 47 % jämfört med 11 % med kemoterapi
• Klinisk fördel för 86 % av patienterna jämfört med 46 % med kemoterapi
• Grad 3 eller högre biverkningar hos endast 47 % av patienterna jämfört med 94 % med kemoterapi

Resultat från kliniska prövningar och effektdata

Effektiviteten av olika behandlingar för pLGG har omfattande studerats i kliniska prövningar. Datan visar en tydlig fördel för målinriktad behandling jämfört med traditionella tillvägagångssätt:

Resultat från traditionell kemoterapi:

• Vinkristin/karboplatin: 5-års progressionsfri överlevnad på 39 ± 4 %
• TPCV-regimen: 5-års progressionsfri överlevnad på 52 ± 5 %
• Vinblastin: 5-års progressionsfri överlevnad på 53,2 %
• Flera läkemedelskombinationer: 5-års progressionsfri överlevnad på 34 %
• Avastin/irinotekan: 2-års progressionsfri överlevnad på 47,8 ± 9,27 %

Resultat från målinriktad behandling:

• Dabrafenib: 1-års progressionsfri överlevnad på 85 %
• Selumetinib: 2-års progressionsfri överlevnad på 70 %
• Trametinib: 1-års progressionsfri överlevnad på 83,1 %
• Dabrafenib + Trametinib: 1-års progressionsfri överlevnad på 67 % jämfört med 26 % med kemoterapi

Dessa resultat var så övertygande att FDA i mars 2023 godkände kombinationen dabrafenib och trametinib för behandling av pLGG med BRAF-V600E-mutation, vilket effektivt ersatte kemoterapi som förstahandsbehandling för denna specifika undergrupp.

Aktuella utmaningar och begränsningar med målinriktad behandling

Trots de anmärkningsvärda framstegen står målinriktad behandling för pLGG inför flera betydande utmaningar som forskare arbetar med att adressera:

Behandlingsresistens

Vissa tumörer utvecklar resistens mot målinriktad behandling genom olika mekanismer. Forskning har identifierat flera resistensvägar:

• MEK/ERK-beroende resistens (kan ibland övervinnas med kombinationsbehandling)
• MEK/ERK-oberoende resistens (inklusive EGFR-medierad resistens)
• Autofagi (en cellulär återvinningsprocess som hjälper tumörer att överleva behandling)

Forskare testar kombinationsmetoder, som att tillägga hydroxiklorokin (en autofagihämmare) till MAPK-hämmare, för att övervinna dessa resistensmekanismer.

Återtillväxt efter avslutad behandling

Ett särskilt oroande fenomen är snabb tumöråterväxt efter avslutad målinriktad behandling. En studie av 56 BRAF-V600E-muterade pLGG fann att 76,5 % upplevde snabb progression efter avslutad BRAF-hämmarbehandling, med återtillväxt som inträffade vid en median på 2,3 månader.

Den goda nyheten är att 90 % av dessa patienter återigen svarade när de återbehandlades med BRAF-hämning. Detta väcker dock svåra frågor om hur länge barn behöver fortsätta dessa läkemedel – möjligen på obestämd tid.

Biverkningar och hantering av toxicitet

Även om målinriktad behandling generellt har färre allvarliga biverkningar än kemoterapi, orsakar de fortfarande specifika toxiciteter som kräver noggrann hantering:

Hudtoxicitet

Hudproblem är den vanligaste biverkningen och drabbar många patienter som tar MAPK-hämmare. Dessa kan inkludera:

• Makulopapulöst utslag (röda, upphöjda knottror på huden)
• Follikulära eruptioner (hårfollikelinflammation)
• Erytem (hudrodnad)
• Keratosis pilaris-liknande förändringar (sträv, knottrig hud)
• Fotokänslighet (ökad solkänslighet)

Som tur är har läkare utvecklat effektiva förebyggande och hanteringsstrategier inklusive solskydd, fuktgivande krämer, topikala kortikosteroider och ibland orala antibiotika eller steroider.

Andra betydande biverkningar

Målinriktad behandling kan också orsaka:

• Hjärtproblem: Cirka 10 % av vuxna patienter upplever nedsatt hjärtfunktion
• QTc-förlängning: En hjärtrytmrubbning som ses hos 3 % av patienterna
• Oftalmologiska problem: Olika ögoninflammationer och synförändringar
• Feber och mag-tarmsymptom

Dessutom, eftersom dessa läkemedel metaboliseras av leverenzymer, kan de interagera med många andra läkemedel, vilket kräver noggrann övervakning.

Framtida inriktningar och pågående forskning

Området för pLGG-behandling fortsätter att utvecklas snabbt med flera lovande utvecklingar:

Andragenerationshämmare

Nya läkemedel som tovorafenib visar potential för behandling av både BRAF-fusioner och BRAF-V600-mutationer utan att orsaka paradoxal aktivering. Tidiga studier visar:

• 67 % total responsfrekvens för BRAF-förändrade tumörer
• Veckovis doseringsschema (bättre för barn än daglig dosering)
• Acceptabel säkerhetsprofil med huvudsakliga biverkningar som hårfärgförändringar och förhöjda muskelenzymer

Baserat på denna data fick tovorafenib FDA-godkännande i april 2024 för barn över 6 månader med återkommande lågmaligt gliom som har BRAF-förändringar.

Pågående kliniska prövningar

Flera fas 3-studier jämför för närvarande målinriktad behandling med standardkemoterapi:

• COG-studier som jämför förstahandskemoterapi med selumetinib-monoterapi (NCT04166409, NCT03871257)
• Studie som jämför selumetinib ensamt mot selumetinib plus vinblastin för återkommande pLGG (NCT04576117)
• Prövning som kombinerar trametinib och everolimus för återkommande gliom (NCT04485559)

Vad detta innebär för patienter och familjer

För familjer som står inför en pLGG-diagnos representerar dessa framsteg verkligt transformerande framsteg. Skiftet från kemoterapi till målinriktad behandling innebär:

Bättre behandlingsresultat med högre responsfrekvenser och längre progressionsfri överlevnad. Minskade allvarliga biverkningar – grad 3 eller högre biverkningar minskade från 94 % med kemoterapi till 47 % med målinriktade kombinationer. Mer personanpassad behandling baserad på de specifika genetiska förändringarna i varje barns tumör.

Viktiga frågor kvarstår dock som familjer bör diskutera med sitt medicinska team:

1. Hur länge kommer behandlingen att pågå? Den optimala behandlingstiden för målinriktad terapi är okänd, och återväxt är en verklig risk.
2. Vilka är de långsiktiga effekterna? Eftersom dessa läkemedel är relativt nya är deras inverkan på tillväxt, utveckling, fertilitet och risk för sekundär cancer över decennier inte fullt ut förstådd.
3. Hur kommer biverkningar att hanteras? Även om de generellt är bättre tolererade än cellgifter, kräver målinriktade terapier noggrann uppföljning och hantering av specifika toxiciteter.
4. Vad sägs om kostnad och tillgång? Dessa nyare behandlingar är dyra, och tillgången kan variera beroende på försäkring och geografisk placering.

Eran för målinriktad terapi för pediatrisk låggradig gliom har verkligen anlänt, vilket erbjuder nytt hopp för barn med dessa tumörer samtidigt som det presenterar nya utmaningar som forskare fortsätter att adressera.

Källinformation

Originalartikelns titel: Future perspective of targeted treatments in pediatric low-grade glioma (pLGG): the evolution of standard-of-care and challenges of a new era

Författare: Ashley S. Plant-Fox, Uri Tabori

Publikation: Child's Nervous System (2024)

DOI: https://doi.org/10.1007/s00381-024-06504-7

Denna patientvänliga artikel bygger på peer-granskad forskning och syftar till att göra komplex medicinsk information tillgänglig för patienter och familjer samtidigt som alla signifikanta vetenskapliga fynd och datapunkter från originalpublikationen bevaras.