Den växande krisen med kolorektalcancer hos unga vuxna: Vad patienter behöver veta

Innehållsförteckning

• Introduktion: Varför detta är viktigt
• Kliniska drag vid tidigdebuterande kolorektalcancer
• Epidemiologi: Spårning av de stigande siffrorna
• Riskfaktorer och potentiella orsaker
• Sambandet med tarmmikrobiotan
• Gentestning och ärftliga syndrom
• Screeningrekommendationer
• Vad detta innebär för patienter
• Studiebegränsningar
• Patientrekommendationer
• Källinformation

Introduktion: Varför detta är viktigt

Kolorektalcancer är fortfarande den tredje vanligaste cancern globalt och den näst främsta dödsorsaken bland cancersjukdomar. Det som särskilt oroar medicinska experter är den dramatiska ökningen av fall med tidigdebuterande kolorektalcancer – definierad som diagnos hos patienter under 50 år. Denna trend har framträtt under de senaste decennierna i USA och andra höginkomstländer, vilket skapar vad forskare beskriver som en alarmerande folkhälsokris.

Tidigdebuterande kolorektalcancer utgör nu cirka 10 % av alla nya kolorektalcancerdiagnoser. Kanske ännu mer oroande är att dödligheten i kolorektalcancer även har ökat bland yngre patienter under det senaste decenniet. Detta står i skarp kontrast till den stadiga minskningen av både incidens och dödlighet för senarebörjande kolorektalcancer (diagnostiserad hos patienter 50 år och äldre) under de senaste tjugo åren.

Den samtidiga ökningen av fall med tidig debut och minskningen av fall med sen debut har förskjutit medianåldern vid diagnos från 72 år i början av 2000-talet till 66 år idag. Prognoser tyder på att under det kommande decenniet kommer 25 % av rektalcancrar och 10–12 % av tjocktarmscancrar att diagnostiseras hos personer under 50 år.

Kliniska drag vid tidigdebuterande kolorektalcancer

Unga patienter med kolorektalcancer uppvisar ofta en annorlunda bild än äldre patienter. Tidigdebuterande kolorektalcancrar upptäcks vanligast i rektum, följt av distala kolon. Mer än 70 % av dessa cancrar förekommer i vänster sida av tjocktarmen vid diagnos. Denna fördelning skiljer sig från senarebörjande cancrar, som förekommer med liknande frekvens i hela tjocktarmen.

De totala kolorektalcancertalen är 30 % högre bland män än kvinnor, men denna könsskillnad är mer uttalad för rektalcancer än för tjocktarmscancer. Tidiga studier antydde högre frekvenser av aggressiva tumörtyper hos unga patienter, inklusive lågdifferentierade cancrar och sådana med signetringceller, särskilt hos patienter under 40.

Emellertid har nyare forskning från Memorial Sloan Kettering Cancer Center med 759 patienter med tidigdebuterande kolorektalcancer (undersökta mellan 2014 och 2019) inte funnit några signifikanta skillnader i tumörgrad eller genomprofiler mellan unga och äldre patienter när fall med kända ärftliga predispositioner exkluderats.

Patienter med tidigdebuterande kolorektalcancer har större sannolikhet att presentera med avancerad sjukdom – stadium III eller IV-cancrar – jämfört med äldre patienter. Detta mönster har påvisats i flera studier, inklusive stora populationsbaserade kohorter. Denna avancerade presentation väcker kritiska frågor om huruvida dessa tumörer är biologiskt mer aggressiva eller om diagnosen helt enkelt fördröjs hos yngre patienter.

Data tyder på att diagnostiska förseningar spelar en betydande roll. Unga patienter upplever typiskt symtom i 7–9 månader före diagnos – betydligt längre än äldre patienter. I en encentrumsstudie av en stor kohort var de vanligaste symtomen vid presentation:

• Rektal blödning (hematochezi) hos 38 % av patienterna
• Abdominell eller bäckensmärta och uppblåsthet hos 33 %
• Förändringar i tarmvanor hos 20 %

Dessa symtom stämmer särskilt väl överens med tumörer i rektum och vänster kolon, som karakteriserar de flesta fall med tidig debut. Tyvärr tillskriver både patienter och vårdgivare ofta dessa symtom godartade tillstånd som hemorrojder eller irritabel tarm, vilket leder till diagnostiska förseningar.

Epidemiologi: Spårning av de stigande siffrorna

I USA ökade den åldersjusterade incidensen av tidigdebuterande kolorektalcancer dramatiskt från 7,9 till 12,9 fall per 100 000 personer mellan 1988 och 2015 – vilket motsvarar en 63 % ökning. Denna stadiga ökning har inträffat i hela utvecklade länder, vilket antyder att liknande riskfaktorer och exponeringar över dessa geografiska områden är stora bidragande faktorer.

Ökningen har varit mest markant bland icke-hispaniska vita personer, medan incidensen har förblivit relativt stabil (men förhöjd) bland svarta personer. Orsakerna till denna rasskillnad förblir oklara och kräver ytterligare utredning.

Denna epidemiologiska förskjutning är särskilt oroande eftersom exponeringar som leder till tidigdebuterande kolorektalcancer skulle behöva inträffa tidigt i livet för att förklara cancrar som utvecklas före 50 års ålder. Forskare undersöker aktivt vilka tidiga livsfaktorer som kan driva denna trend.

Riskfaktorer och potentiella orsaker

Även om ingen enskild dominerande riskfaktor förklarar den globala ökningen av tidigdebuterande kolorektalcancer, pekar bevis på en multifaktoriell riskprofil som involverar livsstil och miljöexponeringar. Förmodade riskfaktorer identifierade i fall-kontrollstudier överlappar med etablerade riskfaktorer för senarebörjande sjukdom men verkar påverka yngre populationer annorlunda.

För ungefär 50 år sedan började betydande kostförändringar inträffa med ökad konsumtion av:

• Rött och processerat kött
• Raffinerade spannmål
• Processerade sockerarter och sötningsmedel i drycker

Modifierbara riskfaktorer, rangordnade från högst till lägst baserat på relativ riskdata, inkluderar:

1. Västliga kostmönster
2. Nuvarande rökning (jämfört med aldrig rökt)
3. Konsumtion av rött och processerat kött
4. Övervikt och fetma

Nurses' Health Study II (1991–2015) fann att en västlig kost var associerad med ökad risk för tidigdebuterande, högrisk kolorektala adenom (förstadier), särskilt i distala kolon och rektum. Fullkorn verkar skyddande mot kolorektalcancer, medan skyddseffekten av frukt och grönsaker har varit relativt svag och inkonsekvent.

Konsumtion av sockerhaltiga drycker är högst bland tonåringar och unga vuxna. I Nurses' Health Study II hade kvinnor som konsumerade två eller fler dagliga portioner sockerhaltiga drycker i vuxen ålder dubbelt så hög risk för tidigdebuterande kolorektalcancer jämfört med kvinnor som konsumerade mindre än en portion per vecka. Ännu mer slående var att varje ytterligare daglig portion konsumerad mellan 13 och 18 års ålder var associerad med en 32 % ökad risk.

Fysisk aktivitet minskar risken för kolorektalcancer, medan stillasittande beteende ökar risken för tidigdebuterande sjukdom. Förekomsten av fetma bland amerikanska vuxna ökade från 30,5 % 1999 till 42,4 % 2017, med svår fetma som nästan fördubblades under denna period. Flera studier har kopplat tonårsfetma med ökad incidens av tidigdebuterande kolorektalcancer och relaterad dödlighet.

Metabolt syndrom har ökat bland unga vuxna och är associerat med tidigdebuterande kolorektalcancer. Typ 2-diabetes har också ökat avsevärt bland yngre vuxna, och patienter med vuxendebuterande typ 2-diabetes har en något ökad risk för kolorektalcancer som är starkare för män än kvinnor.

Sambandet med tarmmikrobiotan

Rikliga bevis länkar tarmmikrobiotan med utveckling av kolorektalcancer. Mikrobiotan består av biljoner bakterier och andra mikroorganismer som lever i vår matsmältningskanal och interagerar med vårt immunsystem och kan påverka antitumörsvar.

Patienter med kolorektalcancer har typiskt reducerad bakteriediversitet jämfört med friska personer. Specifika bakterier inklusive Firmicutes, Bacteroidetes, enterotoxigena Bacteroides fragilis och Fusobacterium nucleatum verkar berikade hos kolorektalcancerpatienter.

Kost påverkar betydelsefullt tarmmikrobiotans sammansättning. Västliga kostmönster och fetma kan leda till tarmdysbios (mikrobiell obalans) och kronisk tarminflammation, vilket främjar utveckling av kolorektala tumörer. Växtbaserade kosthållningar främjar fördelaktiga antiinflammatoriska tarmmikrober, medan västliga kosthållningar främjar ogynnsamma mikrober som bidrar till inflammation och ökad cancerrisk.

Analys från tre prospektiva kohortstudier visade att västliga kostmönster var associerade med överskott av svavelmetaboliserande bakterier i feces. Patienter med överskott av dessa bakterier hade ökad risk för kolorektalcancer efter justering för andra riskfaktorer. Denna association var särskilt stark för distala tjocktarmscancrar.

Mekaniskt producerar svavelmetaboliserande bakterier vätesulfid, som är genotoxisk – orsakar inflammation, DNA-skador och främjar slutligen cancerutveckling. Utöver kost förändrar antibiotika avsevärt tarmmikrobiotan, och långvarig antibiotikaanvändning kan vara en riskfaktor för tidigdebuterande kolorektalcancer.

Gentestning och ärftliga syndrom

Nästan 30 % av patienter med tidigdebuterande kolorektalcancer har en familjehistoria av denna cancer i minst en förstagradssläkting. Populationsdata indikerar en 3–5 % total prevalens av ärftliga kolorektalcancrar, med Lynch syndrom som den vanligaste.

Tyvärr förblir Lynch syndrom odiagnostiserat hos de flesta drabbade patienter, vilket lämnar dem omedvetna om sin höga cancerrisk. Detta syndrom uppstår från germlinjemutationer i mismatch repair-gener (MMR-gener) (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 eller EPCAM) som orsakar bristfällig DNA-mismatch-reparation (dMMR) och högfrekvent mikrosatellitinstabilitet (MSI-H).

Nuvarande riktlinjer rekommenderar universell testning av alla nydiagnostiserade kolorektalcancrar för MMR- och MSI-status för att upptäcka Lynch syndrom. Denna testning har också terapeutisk betydelse eftersom patienter med dMMR eller MSI-H metastatisk kolorektalcancer kan dra nytta av immunkontrollhämmare.

Prevalensen av mutationer i högpenetrans cancerkänslighetsgener är relativt hög bland patienter under 50. Germlinjemultigentestning visar att 16–25 % av patienter med tidigdebuterande kolorektalcancer har patogena germlinjevarianter – nästan dubbelt så hög prevalens som hos oselekterade kolorektalcancerpatienter.

I en prospektiv studie av 450 patienter med tidigdebuterande kolorektalcancer på 51 sjukhus i Ohio identifierade multigentestning (25 gener) germlinjemutationer hos 16 % av patienterna, med ungefär hälften som hade Lynch syndrom. Viktigt är att en tredjedel av patienterna med mutationer inte uppfyllde riktlinjebaserade gentestningskriterier för den muterade genen.

Vid en tertiärvårdsklinik genomgick 315 patienter under 50 med kolorektalcancer klinisk germlinesekvensering, och 25 % hade ett ärftligt kolorektalcancersyndrom. Collaborative Group of the Americas on Inherited Gastrointestinal Cancer rekommenderar germlinjemultigentestning för alla kolorektalcancerpatienter under 50, och National Comprehensive Cancer Network rekommenderar genetisk riskrådgivning och utvärdering för alla patienter med tidig debut.

Screeningrekommendationer

Som svar på den ökande incidensen av tidigdebuterande kolorektalcancer rekommenderar American Cancer Society nu att påbörja screening för kolorektalcancer vid 45 års ålder för personer med normal risk – en sänkning från den tidigare rekommendationen om 50 år. Denna förändring speglar en växande medvetenhet om att kolorektalcancer i allt högre grad drabbar yngre populationer.

Screeningalternativ inkluderar koloskopi, test baserade på avföring och andra bildgivande metoder. Det lämpliga screeningvalet beror på individuella riskfaktorer, familjeanamnes och patientens preferens. Patienter med familjeanamnes för kolorektalcancer eller kända genetiska syndrom kan behöva påbörja screening ännu tidigare och genomgå mer frekvent uppföljning.

Vad detta innebär för patienter

Den ökande incidensen av kolorektalcancer hos unga vuxna har betydande implikationer för patienter, vårdgivare och sjukvårdssystemet. Yngre patienter möter ofta unika utmaningar inklusive:

• Försenad diagnos på grund av låg misstanke om cancer
• Mer avancerad sjukdom vid presentation
• Behandlingsrelaterade biverkningar inklusive sexuell dysfunktion och infertilitet
• Betydande ekonomiska och psykosociala konsekvenser
• Möjliga genetiska implikationer för familjemedlemmar

Det finns ett akut behov av ökad medvetenhet bland både yngre patienter och vårdgivare om möjligheten till kolorektalcancer hos unga vuxna med gastrointestinala symtom. Läkare bör upprätthålla en högre misstankeindex för kolorektalcancer hos yngre patienter som presenterar rektal blödning, buksmärta eller förändringar i avföringsbeteende.

Studiebegränsningar

Trots att bevisen för ökad tidigdebuterande kolorektalcancer är övertygande, förtjänar flera begränsningar i nuvarande forskning att nämnas. Många studier förlitar sig på retrospektiva data, vilka kan vara föremål för urvalsbias och ofullständig information.

För riskfaktorstudier kan omvänd kausalitet komplicera tolkningar – kroppsvikt mätt vid studiestart kanske inte tar hänsyn till sjukdomsrelaterad viktminskning före cancerdiagnos. Dessutom kan bukfetmafördelning vara viktigare än total kroppsvikt för riskpåverkan, men detta mäts inte konsekvent.

Prospektiva studier som undersöker tidiga livsexponeringar i relation till cancerrisk är begränsade, men pågående initiativ som Nurses' Health Study 3 och Colon Cancer Family Registry Cohort study arbetar för att adressera denna kunskapsbrist. Colorectal Cancer Pooling Project i Europa, som kommer att kombinera data från över 25 prospektiva kohortstudier, bör ge ytterligare insikter om potentiella riskfaktorer.

Patientrekommendationer

Baserat på nuvarande evidens kan patienter vidta flera åtgärder för att adressera sin risk för tidigdebuterande kolorektalcancer:

1. Känn till din familjeanamnes – Att förstå din genetiska risk är avgörande, särskilt om du har släktingar som utvecklat kolorektalcancer i unga år
2. Ignorera inte symtom – Rektal blödning, ihållande buksmärta, förändringar i avföringsbeteende eller oförklarad viktminskning kräver medicinsk utredning oavsett ålder
3. Anta en hälsosam livsstil – Minska intaget av processerat kött, sötade drycker och raffinerade spannmål samtidigt som fysisk aktivitet ökas
4. Följ screeningriktlinjer – Påbörja screening för kolorektalcancer vid 45 års ålder vid normal risk, eller tidigare om du har riskfaktorer
5. Diskutera genetisk testning – Om diagnostiserad med kolorektalcancer under 50 år, sök genetisk rådgivning och överväg multigenpaneltestning
6. Försvara dig själv – Om du har oroande symtom, framhåll behovet av lämplig utredning även om den initialt avfärdas på grund av ålder

Källinformation

Originalartikelns titel: Increasing Incidence of Early-Onset Colorectal Cancer

Författare: Frank A. Sinicrope, M.D.

Publikation: The New England Journal of Medicine, 21 april 2022

DOI: 10.1056/NEJMra2200869

Denna patientvänliga artikel baseras på peer-granskad forskning från The New England Journal of Medicine. Den bevarar alla signifikanta data, statistik och resultat från den ursprungliga vetenskapliga publikationen samtidigt som informationen görs tillgänglig för utbildade patienter.