Förstå kronisk meningit: Orsaker, diagnostik och behandling

Innehållsförteckning

• Introduktion: Vad är kronisk meningit?
• Symptom och kliniska manifestationer
• Differentialdiagnos: Infektiösa och icke-infektiösa orsaker
• Diagnostisk utredning och provtagning
• Avbildningstekniker för detektion
• Nyare diagnostiska tekniker
• När hjärnbiopsi är nödvändig
• Empiriska behandlingsstrategier
• Prognos och långtidsutfall
• Viktiga slutsatser för patienter
• Källinformation

Introduktion: Vad är kronisk meningit?

Kronisk meningit definieras som en inflammation av hjärnans och ryggmärgens skyddande hinne (meningerna) som varar i minst fyra veckor utan tecken på förbättring. Tillståndet skiljer sig väsentligt från akut meningit, som utvecklas snabbt och vanligtvis läker snabbare. Sedan 1987 har antalet kända orsaker ökat dramatiskt, vilket har gjort diagnostik och behandling allt mer komplex för vårdpersonal.

Det medicinska landskapet har förändrats avsevärt med nya identifierade patogener och avancerade molekylära tester. Nästa generations sekvensering gör det möjligt för läkare att upptäcka patogener utan förutfattade meningar. Dessutom har långvarig immunosuppressiv terapi gjort opportunistiska infektioner som kryptokockmeningit nästan lika vanliga som bakteriell meningit i USA.

Kryptokockmeningit står för cirka 3400 sjukhusvistelser årligen i USA, jämfört med omkring 3600 fall per år av bakteriell meningit. Denna översikt fokuserar på tillstånd som påverkar leptomeningerna (de inre två meningeala lagren) eller pachymeningerna (det yttre tåliga lagret), men inte tillstånd som primärt involverar hjärnvävnad, vilka klassificeras som encefalit.

Symptom och kliniska manifestationer

Patienter med kronisk meningit upplever vanligtvis ihållande symptom som kan variera i svårighetsgrad men som inte helt försvinner. De vanligaste symptomen inkluderar:

• Huvudvärk: Ofta konstant men med ospecifik lokalisation, karaktär och mönster
• Letargi och trötthet: Ihållande trötthet som inte förbättras med vila
• Förändringar i mentalt tillstånd: Svårigheter med klarhet i tankarna eller koncentrationsförmåga
• Feber: Ofta låggradig men ihållande

Progressivt försämrande huvudvärk, särskilt i kombination med mental dimma och feber, bör leda till omedelbar medicinsk utredning och sannolikt en lumbalpunktion för att undersöka cerebrospinalvätskan (CSF) efter tecken på inflammation. Kranialnervpåverkan som hörselnedsättning eller dubbelseende (diplopi) kan också indikera kronisk meningit, eftersom dessa nerver passerar genom vätskefyllda utrymmen runt hjärnan.

Kognitiva förändringar förekommer hos ungefär 40 % av patienterna, även om frekvensen varierar beroende på orsak. I vissa fall är kognitiv försämring det enda märkbara symptomet, vilket gör kronisk meningit till en del av differentialdiagnosen hos patienter med snabbt progressiv demens, särskilt de med tidigare immunosuppression.

Nackstelhet (nuchal rigiditet) är mindre vanligt vid kronisk meningit än vid akuta eller subakuta former och är ännu ovanligare vid icke-infektiösa orsaker. Till exempel, i en översikt av neurosarkoidos (en inflammatorisk sjukdom), hade 65 av 83 patienter kronisk meningit, men ingen visade tecken på meningeal irritation eller nackstelhet.

Inflammatoriska förändringar kan orsaka hydrocefalus (vätskeansamling i hjärnan) och förhöjt intrakraniellt tryck, särskilt vid kryptokockmeningit. Kramper eller stroke-liknande episoder kan uppstå på grund av infektiös eller inflammatorisk cerebral vaskulit (blodkärlsinflammation). Den inflammatoriska processen kan påverka kranialnervrötter, vilket orsakar kranialneuropatier eller radikulopatier (nervrotsjukdomar).

Differentialdiagnos: Infektiösa och icke-infektiösa orsaker

Kronisk meningit kan grovt indelas i infektiös eller icke-infektiös. Geografiskt bostadsområde, reshistorik, immunstatus och underliggande sjukdomar ger viktiga ledtrådar. Systematisk undersökning av lungor, hud, lever, mjälte, leder, ögon och lymfknutor kan avslöja tecken på inflammatoriska och granulomatösa sjukdomar som ofta ligger bakom kronisk meningit.

Till exempel kan uveit (ögoninflammation) tyda på sarkoidos, lymfom, Behçets sjukdom eller sällsynta "uveo-meningeala syndrom". Reumatoid artrit och sarkoidos kan orsaka inflammatoriska reaktioner i meningerna men ökar också risken för opportunistiska infektioner. Tumörer eller cystor i nervsystemet kan inducera kemisk meningit genom att läcka innehåll i CSF, som vid dermoidcystor eller kraniofaryngiom.

Parameningeala infektioner och inflammatoriska reaktioner från olika källor orsakar en steril inflammatorisk respons i CSF, som framstår som kronisk meningit. Många fall som tidigare ansågs vara idiopatisk pachymeningit förstås nu bero på IgG4-sjukdom eller reumatoid artrit som involverar meningerna.

Infektiösa orsaker varierar geografiskt. I områden där tuberkulos är endemisk inleds ofta empirisk antituberkulös behandling innan diagnostiken är klar. Koccidioidomykos är endemisk i sydvästra USA, medan histoplasmos och blastomykos är endemiska i övre Midwest och Ohio- och Mississippi River-dalarna.

Cryptococcus gattii, som har uppträtt på Stillahavskusten, kan orsaka kronisk meningit hos icke-immunsupprimerade patienter. I nordöstra USA och övre Midwest är Lyme-sjukdom en viktig differentialdiagnos. Kryptokockmeningit är för närvarande den vanligaste orsaken hos immunsupprimerade personer och de med HIV-infektion.

Patienter med agammaglobulinemi och de som får B-cell-depleterande immunterapi är mottagliga för kronisk enteroviral meningit. Kontaminerade glukokortikoider använda för epidural injektion orsakade ett utbrott av kronisk svampmeningit 2012 i USA. Patienter med neurokirurgisk historia, ventrikuloperitoneal shunt, öronkirurgi eller diabetes är predisponerade för både bakteriella och svamporsaker.

Huvudkategorier av orsaker inkluderar:

1. Infektiösa orsaker:
   • Bakteriella: Mycobacterium tuberculosis, Lyme-sjukdom, syfilis
   • Svamp: Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces
   • Parasitära: Binnikemask, Angiostrongylus cantonensis
   • Virala: HIV, kronisk enterovirus
2. Neoplastiska orsaker:
   • Meningeal karcinomatos (cancerspridning till meningerna)
   • Meningeal lymfomatos (lymfom i meningerna)
   • Leukemisk infiltration
3. Autoimmuna orsaker:
   • Granulomatos med polyangit
   • Reumatoid artrit
   • Sjögrens syndrom
   • IgG4-sjukdom
   • Neurosarkoidos
4. Kemiska orsaker:
   • Kraniofaryngiom läckage
   • Dermoid eller epidermoid cysta läckage
5. Parameningeala infektiösa orsaker:
   • Kronisk epidural abscess
   • Kronisk osteomyelit av skalle eller ryggkotor

Avbildningstekniker för detektion

Framsteg inom huvudavbildning har avsevärt förbättrat möjligheterna att upptäcka både leptomeningit (som påverkar de inre membranen och CSF-fyllda utrymmena) och pachymeningit (som påverkar det yttre tåliga membranet), samt att skilja mellan dem. Kraniell och spinal avbildning är nödvändig för att identifiera fokala och parameningeala infektioner som orsakar sterila kroniska meningeala reaktioner.

En datortomografi (DT) av huvudet kan utesluta massor som kan orsaka steril meningit och upptäcka hydrocefalus och masseffekt före lumbalpunktion. Medan DT kan visa meningeal förstärkning och ge säkerhetsförsäkran för lumbalpunktion, är det inte hjälpsamt för att fastställa orsaken till kronisk meningit.

Magnetresonanstomografi (MR) av huvudet med kontrastmedel kan vara normal vid kronisk meningit eller visa hyperintensitet i cerebrala sulci och basala cisterner på specialiserade sekvenser. Efter kontrastadministration visar avbildning ofta onormalt förstärkande basala subaraknoidalutrymmen och leptomeningeala membran.

Förstärkning i dura reflekterar pachymeningit och riktar uppmärksamhet mot infektioner som involverar dura, såsom granulomatösa störningar och IgG4 pachymeningit. Slät, diffus förstärkning av duralmembran utan leptomeningeal förstärkning kan indikera intrakraniell hypotoni på grund av spontan CSF-läckage eller nyligen lumbalpunktion, ibland förväxlad med kronisk meningit. Neuroavbildning med MR används också för att välja hjärnbiopsiplatser när behövs för diagnostik.

Diagnostisk utredning och provtagning

CSF-cellantalet är nästan alltid förhöjt vid kronisk meningit, förutom vid svår immunosuppression eller vissa former av neoplastisk meningit. Det finns generellt en lymfocyt-predominerande pleocytos (ökad cellantal) på grund av sjukdomens kroniska natur. Emellertid kan tuberkulös meningit och vissa andra infektioner visa ihållande neutrofil meningit, vilket ger en diagnostisk ledtråd.

Kronisk neutrofil meningit har också beskrivits vid autoimmuna störningar som Stills sjukdom och i fall utan identifierad orsak. Eosinofiler kan indikera parasitär eller koccidioidal meningit. CSF-proteinkoncentrationen är nästan alltid förhöjd, om än ospecifikt. Lågt CSF-glukos (hypoglykoraki) åtföljer vanligtvis infektiösa och vissa icke-infektiösa orsaker men kan vara normalt med andra orsaker.

Rekommenderad diagnostisk strategi inkluderar:

• Lumbalpunktion – upp till tre gånger för svamp- och mykobakteriella odlingar om initialt negativa
• CSF-cytologisk utvärdering – två gånger om initialt negativ
• CSF-test för kryptokockantigen
• CSF-bakterieodling
• CSF-protein, glukosmätningar och cellantal
• CSF-serologiska tester för syfilis och svampinfektioner
• MR av huvudet med gadoliniumkontrast
• Serum serologiska tester för syfilis, HIV-infektion, Lyme-sjukdom
• Bröst-DT-skanning för lymfadenopati, granulom eller neoplasm
• Tuberkulos-hudtest eller interferon-γ frisättningsanalys

Högvolym CSF-provtagning (10–20 ml per prov) kan öka diagnostisk känslighet för tuberkulös och svampmeningit. Blod- och CSF-serologiska tester och positronemissionstomografi för okulta systemiska störningar kan ge användbar information i annars oklara fall.

En mykobakteriell polymeraskedjereaktion (PCR)-analys av CSF för tuberkulos har uppskattad känslighet nära 95 % med nyare tekniker. Frånvaron av blodinterferon-γ-reaktion mot mykobakteriella antigen utesluter inte tuberkulös meningit. Tre lumbalpunktioner över flera dagar för svårodlade organismer är vanligtvis tillräckliga för att utesluta dessa diagnoser.

En β-D-glukananalys av cerebrospinalvätska (CSF) kan hjälpa till att identifiera svampinfektioner orsakade av candida eller exserohilum hos patienter med negativa odlingar eller negativa specifika antigentest. Galaktomannantestning i CSF har varit positiv vid vissa fall av aspergillusmeningit. I situationer där kliniska beslut om antibiotika kommer att påverkas, kan PCR för bakterieellt 16S ribosomalt RNA-gen utföras på vissa laboratorier.

Två stora volympunktioner för cytologiska undersökningar anses vanligtvis tillräckliga för att upptäcka neoplastisk meningit. Detaljerad utvärdering av HIV-status och immunstatus kan vara motiverad när opportunistiska patogener identifieras. Defekter i cellmedierad immunitet och immunoglobulinbrister är associerade med infektös kronisk meningit.

Nyare diagnostiska tekniker

Många amerikanska laboratorier använder nu kommersiellt tillgängliga, multi-organism-PCR-tester av CSF för att diagnostisera akut meningit och encefalit. Dessa tekniker anses dock mindre användbara för kronisk meningit, med kronisk enteroviral meningoencefalit som ett potentiellt undantag eftersom den är svår att identifiera utan denna testning.

Även om dessa CSF-paneler testar för kryptokock, är deras känslighet endast 52 %, jämfört med 90–95 % känslighet med fristående kryptokockantigentest. Nyare metoder som använder metagenomisk eller next-generation-sekvensering begränsar inte identifiering till specifika organismer utan ger sekvenseringsinformation för eventuellt bakterieellt, svamp- eller virusnukleinsyra i CSF.

Känsligheten och specificiteten för next-generation-sekvensering vid utvärdering av kronisk meningit är fortfarande under utredning. En studie av sju patienter med förbryllande kronisk meningit identifierade olika patogener, men inga slutsatser kan dras om diagnostisk känslighet i bredare populationer.

En studie av metagenomisk sekvensering i CSF-prover från 53 Mayo Clinic-patienter med diagnostisk osäkerhet och 27 externt remitterade prover under 2 år visade en diagnostisk detektionsfrekvens på endast 15 %, med mer än hälften av de upptäckta infektionerna bedömda som oförenliga med den kliniska presentationen. Denna teknik kräver komplexa beräkningsförmågor och är, även om den är dyr, potentiellt billigare än avbildning och hjärnbiopsi.

Även om hinder för användning av next-generation-sekvensering inte är oöverstigliga, kan den ännu inte rekommenderas för rutinmässig initial användning vid utvärdering av kronisk meningit. När tekniken förbättras kan dessa metoder avslöja fler infektösa meningeala störningar. Nya autoantikroppar mot neurona antigener kan peka på autoimmuna störningar, som har skett vid meningoencefalit och anti-glialfibrillär sur protein astrocytopati.

När hjärnbiopsi är nödvändig

Hos patienter med kronisk meningit, progressiv neurologisk försämring och icke slutgiltiga systemiska och CSF-utvärderingar, kan hjärn- och meningealbiopsi övervägas för att fastställa diagnos. Begränsad information finns om biopsiutbyte bland kroniska meningitpatienter.

En retrospektiv encentrumsstudie från 1994 av 37 extensivt utvärderade patienter (hälften med leptomeningeala abnormaliteter på MRI) fann att biopsiprov från icke-förstärkande hjärn- eller meningealregioner gav diagnos hos endast 9 % av patienterna. Emellertid erhölls diagnos hos 80 % av patienterna med biopsi av en förstärkande region. En andra biopsi var diagnostisk i tre av fyra fall.

Även i icke-diagnostiska fall kan generiska patologiska förändringar vägleda empirisk terapi. Granulomatösa egenskaper snarare än vaskulitiska abnormaliteter kan peka mot neurosarkoidbehandlingsförsök. Nekrotiserande granulom kan leda till försök med antituberkulot eller antimykotisk terapi beroende på kliniska omständigheter. Kronisk meningit undgår diagnos trots uttömmande testning i en stor men osäker andel patienter.

Empiriska behandlingsstrategier

Om ingen diagnos fastställs efter icke-invasiv testning eller till och med efter hjärnbiopsi, är det empiriska behandlingsvalet generellt antituberkulot terapi, antimykotisk terapi eller glukokortikoider. Empirisk antibiotikaterapi rekommenderas inte om inte exponeringshistorik eller annan information föreslår närvaro av responsiv organism.

I tuberkulosförekommande regioner anses empirisk antituberkulot terapi rimlig om kryptokockmeningit utesluts. Den rekommenderas dock inte empiriskt i varje fall – ibland inleds glukokortikoidförsök när misstanken om neurosarkoidos är större än misstanken om tuberkulos.

Samtidig glukokortikoidterapi rekommenderas för tuberkulös meningit i vissa fall, men om tuberkulos inte kan identifieras, kan glukokortikoider vara ofördelaktiga eftersom de döljer minskning i CSF-cellrespons på empirisk antituberkulot terapi. I regioner där tuberkulos är ovanlig, är behandling med enbart glukokortikoider med uppföljande klinisk bedömning och avbildning inom 4–8 veckor rimlig för kroniska meningitfall där ingen diagnos kan fastställas trots extensiv utvärdering.

Prognos och långtidsutfall

Ingen generell prognos är möjlig med tanke på mångfalden av störningar som orsakar kronisk meningit. Framtida förbättrade och mer allmänt tillgängliga PCR-tester (som för tuberkulos) och next-generation-sekvensering kan avslöja fler infektösa meningeala störningar.

Få studier har följt patienter longitudinellt för att bedöma utfall vid kronisk meningit. En studie från 1994 (före PCR och next-generation-sekvensering) följde 49 patienter med odiagnostiserad kronisk meningit i genomsnitt 50 månader. Diagnos fastställdes så småningom hos 10 patienter (8 hade neoplastisk meningit, 2 hade histoplasmanneningit), och 33 av återstående 39 patienter hade goda utfall trots långvarig sjukdom. Två patienter avled utan diagnos.

Empirisk antituberkulot terapi, administrerad främst till patienter i övre mellanvästern i USA, verkade inte ändra sjukdomsförloppet. Intrycket var att glukokortikoidterapi lättade symtom, vilket belyser den komplexa naturen av behandlingsbeslut för detta tillstånd.

Viktiga slutsatser för patienter

Kronisk meningit representerar en utmanande diagnostisk enhet som skiljer sig från akut meningit i orsaker, diagnostisk process och behandlingsstrategi. Tillståndet är associerat med många potentiella underliggande infektösa och icke-infektiösa inflammatoriska störningar som kräver flitig och ihärdig uppföljning.

Patienter bör förstå att diagnos ofta kräver multipla tester och procedurer, inklusive upprepade ryggmärgspunktioner, avancerad avbildning och ibland till och med hjärnbiopsi. Behandling måste skräddarsys efter den specifika orsaken när den identifieras, och empirisk behandling kan vara nödvändig när orsaker inte kan fastställas trots extensiv testning.

När nyare diagnostiska teknologier som next-generation-sekvensering blir mer förfinade och tillgängliga, kan diagnostiseringsfrekvenser förbättras. Patienter med ihållande huvudvärk, kognitiva förändringar eller andra neurologiska symtom som varar längre än fyra veckor bör söka grundlig neurologisk utvärdering för att utesluta detta allvarliga tillstånd.

Källinformation

Originalartikelns titel: Kronisk meningit
Författare: Allen J. Aksamit, M.D.
Publicering: The New England Journal of Medicine, 2 september 2021
DOI: 10.1056/NEJMra2032996

Denna patientvänliga artikel är baserad på peer-granskad forskning från The New England Journal of Medicine och har utvecklats för att hjälpa patienter att förstå komplex medicinsk information om kronisk meningit. Konsultera alltid vårdgivare för personliga medicinska råd.