Förståelse av Luminal B-bröstcancer: Molekylära egenskaper, behandlingsstrategier och framtida riktningar

Innehållsförteckning

• Introduktion: En ny förståelse av bröstcancertyper
• Luminal B-bröstcancers molekylära egenskaper
• Definition av Luminal B i klinisk praxis
• Kliniskt beteende och prognos
• Respons på cellgiftsbehandling
• Respons på endokrin behandling
• Kliniska implikationer för patienter
• Begränsningar i nuvarande kunskap
• Framtida forskningsriktningar
• Källinformation

Introduktion: En ny förståelse av bröstcancertyper

I början av 2000-talet revolutionerades vår syn på bröstcancer genom banbrytande forskning. Man upptäckte att det som tidigare setts som en enda sjukdom i själva verket omfattar minst fyra distinkta molekylära subtyper med olika egenskaper, beteenden och behandlingssvar. Dessa intrinsiska subtyper definierades som: basal-liknande, HER2-berikad (human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2), samt luminala A och B.

Ytterligare studier delade upp de luminala bröstcancrarna i två viktiga undergrupper. Luminala A-tumörer kännetecknades av hög expression av östrogenrelaterade gener och låg expression av proliferationsgener. Luminala B-cancrar däremot visade lägre expression av östrogenreceptor (ER)-gener, lägre expression av progesteronreceptor (PgR)-gener och högre expression av proliferationsmarkörer och cellyklesrelaterade gener.

Ungefär 20 % av luminala B-tumörer är HER2-positiva både på mRNA-nivå och vid immunhistokemisk (IHC) analys. Denna molekylära skillnad har stor betydelse för både behandlingsval och patientutfall.

Luminal B-bröstcancers molekylära egenskaper

Luminal B-bröstcancer uppvisar unika genetiska drag som skiljer den från andra subtyper. Forskare har identifierat specifika mönster av kopieringstalvariationer (CNA), DNA-metyleringsförändringar och somatiska punktmutationer som kännetecknar denna aggressiva cancerform.

Högnivå-DNA-amplifikationer och kromosomavvikelser förekommer oftare i luminala B-cancrar än i andra subtyper. Upptäckten av återkommande CNA ledde till identifiering av specifika onkogener som driver denna subtyps beteende. ZNF703-onkogenet inducerar till exempel celldelning oberoende av östrogen och förknippas med sämre kliniska utfall. Detta onkogen aktiverar gener kopplade till WNT- och NOTCH-signalering, vilka reglerar självförnyelse hos bröstcancerstamceller.

METABRIC-studien (Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium), som integrerade genomisk och transkriptomisk profilering av 2000 brösttumörer, identifierade tio molekylära subtyper med olika kliniska beteenden. Luminala B-cancrar grupperades i flera av dessa kluster (IntClust 1, 6 och 9), var och en med specifika genetiska avvikelser.

Nästa generations sekvenseringsstudier har ytterligare belyst luminal B:s unika karaktär:

• Mutationsmönster: Luminala B-cancrar har lägre frekvens av PIK3CA-mutationer (29 % mot 45 %) och högre frekvens av TP53-mutationer (29 % mot 12 %) jämfört med luminala A-cancrar
• GATA3-mutationer: Förekommer i cirka 15 % av luminala B-cancrar, med andra mutationstyper än i luminala A-tumörer
• RUNX1-mutationer: Funktionsförlustmutationer i denna gen förknippas med lågdifferentierad bröstcancer och tendens till endokrin resistens

Dessa molekylära skillnader bekräftar att luminala A- och B-bröstcancrar är distinkta entiteter med specifika onkogena drivkrafter, snarare än enbart mer eller mindre proliferativa varianter av luminala tumörer.

Definition av Luminal B i klinisk praxis

I klinisk vardag använder läkare flera metoder för att identifiera luminal B-bröstcancer. Den mest precisa metoden använder genexpressionsklassificering som PAM50-signaturen, som analyserar 50 gener involverade i proliferation, ER-signalering, HER2-status och basala egenskaper. Denna signatur har implementerats i en klinisk analys kallad Prosigna som kan utföras på standardvävnadsprover.

Eftersom molekylär testning fortfarande är relativt dyr och tekniskt komplex, förlitar sig de flesta kliniker på immunhistokemiska (IHC) surrogatmarkörer. Forskare har föreslagit flera IHC-baserade definitioner för luminal B-bröstcancer, främst med fokus på proliferationsmarkörer:

Föreslagna IHC-markörer för Luminal B-klassificering:

• Cheang et al: ER-positiv, HER2-negativ, Ki67 ≥ 14 %
• Prat et al: ER-positiv, PgR < 20 %, HER2-negativ, Ki67 ≥ 14 %
• Goldhirsch et al: ER-positiv, HER2-negativ, Ki67 ≥ 14 %
• Harbeck et al: ER-positiv, HER2-negativ, Ki67 ≥ 20–25 %

Utmaningen med Ki67 som markör är att proliferation är ett kontinuum snarare än en binär egenskap. Olika studier har rekommenderat gränsvärden från 13,25 % till 25 %, och det finns stor variation i hur patologer bedömer och tolkar Ki67-färgning. I en studie var överensstämmelsen i gradklassificering mellan tre patologer endast 43 %.

Progesteronreceptor (PgR)-status har också använts för att definiera luminal B-cancer. Patienter med ER-positiva, HER2-negativa tumörer med Ki67 ≥ 14 % och PgR < 20 % hade sämre prognos än de med PgR ≥ 20 %. Hazardkvoten för återfall var 1,96, vilket innebär nästan dubbelt så hög risk.

Kliniskt beteende och prognos

Luminal B-bröstcancer uppvisar aggressivt kliniskt beteende med prognos som liknar HER2-berikade och basal-liknande subtyper, medan luminal A-bröstcancer har ett mer gynnsamt utfall. Denna skillnad syns i olika mönster av återfall och metastaser.

Patienter med luminal B-cancer har ökad risk för återfall under de första fem åren efter diagnos. I en studie med 831 obehandlade patienter utan lymfkörtelmetastaser var hazardkvoten för tidig metastas (inom 5 år) 2,86 jämfört med luminala A-cancrar. Detta innebär nästan tredubbel risk för tidig metastas.

Mönstret för metastaspridning skiljer sig också mellan subtyper. Luminala B-cancrar tenderar att ge benmetastaser och i mindre utsträckning lungmetastaser. Luminala A-cancrar sprider sig också ofta till ben, men har lägre frekvens av metastaser till andra platser.

Genexpressionsprofiler ger prognostisk information utöver standard klinikopatologiska parametrar. De flesta luminala A-tumörer klassificeras som låg genomisk risk, medan luminala B-cancrar ofta klassificeras som hög genomisk risk. Flera studier visar att trots begränsad generöverlappning presterar dessa prognostiska signaturer likartat eftersom de främst mäter proliferationsmönster.

Respons på cellgiftsbehandling

De flesta luminala B-cancrar klassificeras som höga återfallspoäng vid Oncotype DX-testning. NSABP B-20-studien visade att patienter med höga återfallspoäng (≥31) fick betydande nytta av cellgiftsbehandling tillagd till tamoxifen, med en hazardkvot på 0,26 för återfall och en absolut minskning av avlägsen återfallsrisk på 27,6 %.

I neoadjuvanta studier har luminala tumörer generellt lägre frekvens av patologiskt komplett respons (pCR) jämfört med HER2-berikade och trippelnegativa bröstcancrar. pCR-frekvenserna för luminala B-cancrar i flera studier varierade från 1,4 % till 15 %, jämfört med 22–55 % för HER2-positiva tumörer och 27–67 % för basal-liknande cancrar.

Trots relativt låga pCR-frekvenser verkar neoadjuvant cellgiftsbehandling effektiv för att reducera tumörvolym i luminala B-cancrar. Tumörer med höga värden enligt flera genexpressionsprofiler har högre sannolikhet för pCR.

St. Gallen-konsensuspanelen rekommenderade att både antracykliner och taxaner bör ingå i cellgiftsbehandlingsregimer för luminal B-bröstcancer. Tre stora prospektiva randomiserade studier—MINDACT, TAILORx och RxPONDER—testar nu användbarheten av gensignaturer för att förutsäga nytta av adjuvant cellgiftsbehandling vid ER-positiv bröstcancer, med resultat förväntade mellan 2015 och 2017.

Respons på endokrin behandling

Bevisen för relativt lägre nytta av endokrin behandling vid luminal B-subtypen kommer från flera viktiga studier. En EBCTCG-metaanalys visade begränsad fördel med tamoxifen hos patienter med låga ER-nivåer. I BIG 1-98-studien hade patienter med lägre ER-nivåer sämre sjukdomsfri överlevnad än de med höga ER-nivåer.

Dynamiska förändringar i Ki67-expression under endokrin behandling kan förutsäga utfall vid luminal bröstcancer. I IMPACT-studien hade patienter med högre Ki67-expression efter 2 veckors endokrin behandling sämre prognos, särskilt tydligt vid luminal B-liknande tumörer.

POETIC-studien utvärderar nu om Ki67-nivåer efter 2 veckors aromatashämmarebehandling kan förutsäga långsiktigt utfall bättre än baslinje-Ki67. Preliminära resultat visar att Ki67 under behandling är en starkare prediktor för återfallsfri överlevnad.

Studier som jämför olika endokrina läkemedel visar varierande resultat hos luminal B-patienter:

• I ATAC-studien fick ER-positiva/PgR-negativa patienter större relativ nytta av anastrozol än av tamoxifen (HR 0,42)
• I BIG 1-98 förutsade hög Ki67 större effekt av letrozol jämfört med tamoxifen (HR 0,53)
• Med den surrogata luminal B-definitionen sågs dock ingen skillnad mellan tamoxifen och letrozol

HER2-positiv överexpression ökar risken för återfall (relativ risk 1,42) oberoende av hormonbehandling, vilket tyder på ingen extra fördel med aromatashämmare jämfört med tamoxifen i denna undergrupp.

Kliniska implikationer för patienter

För patienter med luminal B-bröstcancer har denna forskning flera viktiga implikationer. Noggrann subtypering är avgörande för att bestämma lämpliga behandlingsstrategier. Patienter bör diskutera omfattande biomarkörtestning med sina onkologer, inklusive ER, PgR, HER2 och Ki67-status, och överväga genexpressionsprofilering när det är lämpligt.

Behandlingsbeslut bör reflektera den aggressiva naturen hos luminal B-sjukdom. De flesta patienter kommer att dra nytta av cellgiftsbehandling utöver endokrin behandling, särskilt de med höga återfallspoäng eller höga proliferationsindex. Kombination av antracykliner och taxaner rekommenderas ofta.

Endokrin behandling förblir grundläggande, men patienter bör vara medvetna om att luminala B-cancrar kan vara relativt resistenta mot enbart hormonbehandling. Övervakning av respons via Ki67-förändringar efter korttids endokrin behandling kan hjälpa till att förutsäga långsiktiga utfall och vägleda behandlingsjusteringar.

Patienter med HER2-positiv luminal B-sjukdom kan dra nytta av dubbel riktning mot både hormonell och HER2-signalering. Kliniska prövningar pågår för att identifiera optimala kombinationsstrategier för dessa patienter.

Begränsningar i nuvarande kunskap

Flera viktiga begränsningar påverkar vår nuvarande förståelse av luminal B-bröstcancer. Bristen på standardiserade kriterier för att definiera denna subtyp skapar förvirring i både forskning och klinisk praxis. Olika studier använder olika Ki67-gränsvärden (från 14 % till 25 %), och det finns stor variation mellan patologer vid Ki67-bedömning.

Det mesta av evidensen kommer från retrospektiva analyser eller undergruppsanalyser av större studier som inte specifikt utformats för att studera luminal B-cancer. Detta begränsar styrkan i slutsatser om optimala behandlingsstrategier.

De relativa bidragen från proliferation, HER2-status och hormonreceptorexpression till luminal B-fenotypen är inte fullt ut förstådda. Dessa faktorer kan ha olika implikationer för behandlingssvar och prognos, men nuvarande klassificeringssystem kombinerar ofta dem.

Långtidsdata om behandlingsutfall specifikt för luminal B-patienter är begränsade, särskilt för nyare riktade läkemedel och kombinationsbehandlingar.

Framtida forskningsriktningar

Flera pågående forskningsinsatser syftar till att adressera nuvarande begränsningar och förbättra utfallen för patienter med luminal B-bröstcancer. Resultaten från tre stora studier – MINDACT, TAILORx och RxPONDER – kommer att ge avgörande information om användningen av gensignaturer för att vägleda kemoterapibeslut vid ER-positiv sjukdom.

Forskning om molekylärt riktade läkemedel är särskilt lovande för luminal B-patienter. Studier undersöker läkemedel som riktar sig till specifika vägar som är dysreglerade i denna subtyp, inklusive:

• PI3K/AKT/mTOR-hämmare
• CDK4/6-hämmare
• FGFR-hämmare
• HDAC-hämmare

Kombinationsstrategier som riktar sig till flera vägar samtidigt kan övervinna den relativa endokrina resistensen vid luminal B-cancrar. Flera studier testar endokrin terapi kombinerat med riktade läkemedel i både tidig och avancerad sjukdom.

Förfining av klassificeringssystem med integrerad genomdata kan leda till mer precist patientstratifiering. Utveckling av standardiserade, reproducerbara analyser för proliferationsbedömning förblir en prioritet för både forskning och klinisk praxis.

Källinformation

Originalartikelns titel: Luminal B Breast Cancer: Molecular Characterization, Clinical Management, and Future Perspectives

Författare: Felipe Ades, Dimitrios Zardavas, Ivana Bozovic-Spasojevic, Lina Pugliano, Debora Fumagalli, Evandro de Azambuja, Giuseppe Viale, Christos Sotiriou och Martine Piccart

Publikation: Journal of Clinical Oncology, Volym 32, Nummer 25, 1 september 2014

Notis: Denna patientvänliga artikel baseras på peer-granskad forskning som ursprungligen publicerades i Journal of Clinical Oncology. Den bevarar alla signifikanta fynd, datapunkter och slutsatser från den vetenskapliga publikationen samtidigt som informationen görs tillgänglig för utbildade patienter.