Förstå lung- och tymuscarcinoider: En patientguide till diagnostik och behandling

Innehållsförteckning

• Förekomst och epidemiologi
• Diagnostik och patologi/molekylärbiologi
• Stadieindelning och riskbedömning
• Behandling av lokal/lokoregionär sjukdom
• Behandling av avancerad/metastaserad sjukdom
• Källinformation

Förekomst och epidemiologi

Lungcarcinoider (LC) och tymuscarcinoider (ThC) är sällsynta neuroendokrina tumörer med särskilda egenskaper. Lungcarcinoider drabbar ungefär 0,2–2 personer per 100 000 invånare årligen i både USA och Europa. Dessa tumörer står för 20–25 % av alla neuroendokrina tumörer och endast 1–2 % av alla lungcancerfall.

Intressant nog ökar incidensen, troligen på grund av bättre medvetenhet och diagnostiska metoder, även om en faktisk ökning kan föreligga. Lungcarcinoider drabbar något oftare kvinnor än män, med typisk debut i 50- eller 60-årsåldern för typiska carcinoider och ungefär ett decennium senare för atypiska carcinoider.

Tymuscarcinoider är extremt sällsynta, med en åldersjusterad incidens på 0,02–0,18 fall per 100 000 personer per år i europeiska respektive amerikanska populationer. De utgör mindre än 0,5 % av alla neuroendokrina tumörer och cirka 5 % av alla tymustumörer. Incidensen av tymuscarcinoider ökar i USA, förekommer oftare hos män, och medelåldern vid diagnos är 55 år.

Både lung- och tymuscarcinoider kan förekomma hos patienter med multipel endokrin neoplasi typ 1 (MEN-1)-syndrom eller vid familjär anamnes för carcinoider. Lungcarcinoider kan också uppträda hos patienter med diffus pulmonell neuroendokrin cellhyperplasi (DIPNECH).

Rekommendation: Sällsyntheten av dessa tumörer motiverar behandling av experter i multidisciplinära team på specialiserade centra inom nationella eller europeiska nätverk för optimal vård och forskning [Evidensnivå V, Grad A-rekommendation].

Diagnostik och patologi/molekylärbiologi

Lungcarcinoider ger ofta icke-specifika andningssymtom (främst vid centrala tumörer) eller upptäcks av en slump (främst perifera tumörer). En minoritet av fallen (7,6 % i en studie med 3 002 patienter) ger symtom relaterade till hormonell överproduktion, inklusive:

• Carcinoidsyndrom orsakat av utsöndring av serotonin och andra ämnen
• Cushings syndrom orsakat av utsöndring av adrenokortikotropiskt hormon (ACTH)
• Akromegali orsakat av utsöndring av tillväxthormonfrisättande hormon (GHRH)

Diagnostiken omfattar bronkoskopi, transtorakal biopsi, eller mer sällan mediastinoskopi eller endobronkiell endoskopisk ultraljudsundersökning (EBUS). Den diagnostiska utredningen för både lung- och tymuscarcinoider följer specifika riktlinjer.

Tymuscarcinoider upptäcks vanligen genom tumörrelaterade symtom, symtom från funktionellt aktiva tumörer, eller av en slump. Diagnostiska metoder kan inkludera kärlbiopsi under ultraljudsguidning eller helst via datortomografi (DT) av bröstkorgen.

Den histopatologiska diagnosen baseras på karakteristiska morfologiska drag och påvisande av neuroendokrin natur genom detektion av specifika markörer som kromogranin A (CgA) och synaptofysin. Typiska carcinoider (TC) och atypiska carcinoider (AC) särskiljs utifrån mitosräkning och förekomst av nekros.

Även om Ki-67-index (ett mått på cellproliferation) inte ingår i formella diagnostiska kriterier, kan det vara till hjälp vid differentialdiagnos. Förhållandet mellan typiska och atypiska carcinoider är ungefär 6:10 i kirurgiska serier men kan närma sig 1:1 i avancerade fall.

Tymuscarcinoider följer samma klassificeringssystem som lungneuroendokrina tumörer med fyra kategorier. Mönstret av genetiska förändringar skiljer sig från lungcarcinoider, och en undergrupp med höga proliferativa drag har nyligen identifierats. Förhållandet mellan atypiska och typiska tymuscarcinoider är ungefär 2:1.

Rekommendationer:

• Behandling kräver en multidisciplinär standardiserad ansats på specialiserade centra [Evidensnivå IV, Grad A]
• Ki-67 (MIB 1) [Evidensnivå IV, Grad A], TTF1 [Evidensnivå IV, Grad B], p53/RB1 [Evidensnivå IV, Grad B] biomarköranalyser rekommenderas i utvalda fall för differentialdiagnos

Stadieindelning och riskbedömning

Riskbedömning bygger på patologi och TNM-stadieindelning (tumör, nod, metastas) baserad på kombination av intravenös kontrastförstärkt tvärsnittsavbildning inklusive lever i sen artärfas och positronemissionstomografi (PET)-DT med gallium-68-märkta somatostatinanaloger.

Serumkromogranin A mäts hos alla patienter, medan specifika biomarkörer bedöms beroende på förekomst av funktionellt syndrom. Tillämpning av den 8:e upplagan av Union for International Cancer Control (UICC) TNM-stadieindelning rekommenderas.

Mer än 80 % av lungcarcinoider diagnosticeras i TNM-stadium I eller II. De vanligaste metastasplatserna är lever, ben och lunga. WHO-klassificering och patologisk TNM-stadieindelning hänger nära ihop. Hos patienter som genomgår adekvat lymfknutsresektion (10 eller fler noder) var frekvensen av positiva lymfknutor 17 % (inklusive 6 % N2–N3) för typiska carcinoider och 46 % (inklusive 23 % N2–N3) för atypiska carcinoider.

De flesta tymuscarcinoider diagnosticeras i avancerade stadier. De vanligaste metastasplatserna är pleura, perikardium, ben, lunga och lever.

Överlevnad påverkas främst av WHO-patologi och pTNM-klassificering. För lungcarcinoidpatienter i stadium I, II, III eller IV är den 10-åriga sjukdomsspecifika överlevnaden:

• 96 %, 85 %, 81 %, 59 % för typiska carcinoider
• 88 %, 75 %, 47 %, 18 % för atypiska carcinoider

Detta visar WHO-klassificeringens stora prognostiska betydelse. Efter operation utgör WHO-klassificering och patologisk lymfknutsstatus de två viktigaste prognostiska parametrarna.

Vid metastaserat stadium bör WHO-klassificering, performancestatus, kromogranin A-nivåer, tumörbörda, upptag vid somatostatinreceptoravbildning, tumörtillväxthastighet och funktionellt syndrom alla beaktas för adekvat riskbedömning. Den långa överlevnaden för de flesta lungcarcinoidpatienter (inklusive 60 % 5-årsöverlevnad vid metastaserad sjukdom) gör anpassad toxicitetsprofil för behandlingar avgörande.

Prognosen för patienter med tymusneuroendokrina tumörer förblir dålig: i retrospektiva serier var 5- eller 10-års totalöverlevnad 28–72 % respektive 26–60 %. Inget specifikt stadieindelningssystem har validerats för tymuscarcinoider, så både TNM- och Masaoka-Koga-stadieindelningssystem rekommenderas tillsammans med WHO-klassificering och resektionsstatus.

Rekommendationer:

• WHO- och pTNM-klassificeringar utgör grunden för prognostisk klassificering [Evidensnivå II, Grad B]
• IV-kontrastförstärkt tvärsnittsavbildning inklusive lever i sen artärfas och PET-DT med gallium-68-märkta somatostatinanaloger utgör grunden för TNM-utvärdering [Evidensnivå II, Grad B]
• Specifika prognostiska faktorer inklusive tumörtillväxthastighet eller förekomst av funktionellt syndrom beaktas vid avancerad sjukdom [Evidensnivå IV, Grad B]
• Den långa överlevnaden för de flesta lungcarcinoidpatienter gör anpassad toxicitetsprofil för behandlingar avgörande [Evidensnivå V, Grad A]

Behandling av lokal/lokoregionär sjukdom, lokal återkomst och adjuvant terapi

Kontroll av funktionellt syndrom måste beaktas före invasiv behandling. Kirurgi är behandlingsvalet för både typiska och atypiska lungcarcinoider, även vid N2-lymfknutmetastaser.

Den kirurgiska metoden beror på tumörstorlek, läge och preoperativ biopsibedömning. Valet mellan öppen kirurgi och minimalt invasiva metoder beror på kirurgens erfarenhet. Den föredragna metoden inkluderar anatomisk lungresektion och lymfknutsresektion med minst sex nodalstationer.

Kilresektion kan öka risken för återfall, särskilt vid nodpositiva typiska carcinoider eller intermediära grad atypiska carcinoider. Vid atypiska carcinoider och nodpositiva typiska carcinoider har lobektomi visat sig ge bättre totalöverlevnad jämfört med segmentektomi i vissa studier.

Bronkoplastiska ingrepp föredras för lämpliga centrala tumörer för att undvika pneumonektomi. Överföring av patienter till specialiserade centra för ärmresektion bör diskuteras. Systematisk lymfknutsdissektion rekommenderas eftersom lymfknutmetastaser kan förekomma i upp till 27 % av typiska carcinoider och upp till 47 % av atypiska carcinoider.

Komplett resektion (R0) uppnås i över 85 % av fallen. Vaksam radiologisk uppföljning kan övervägas för små tumörer utan nodinvolvering i vissa situationer som DIPNECH, MEN-1-patienter och patienter med komorbida tillstånd.

Efter en medianuppföljning på 54–121 månader uppträder återfall i upp till 7 % av typiska carcinoider och upp till 35 % av atypiska carcinoider, med en tredjedel som lokala återfall. Vid lokalt återfall rekommenderas kirurgisk resektion med radikal avsikt när det är tekniskt möjligt.

Stora retrospektiva studier har inte visat någon fördel av adjuvant terapi vare sig för typiska eller atypiska carcinoider. Därför rekommenderas inte rutinmässig adjuvant terapi, även om den kan övervägas i utvalda friska patienter med särskilt hög återfallsrisk efter multidisciplinär diskussion.

För tymuscarcinoider tyder tillgänglig litteratur på ingen fördel av adjuvant terapi. Majoriteten av experter föreslår individuell diskussion om postoperativa behandlingar med patienter som genomgått avancerad stadieresektion.

Rekommendationer:

• Kontroll av funktionellt syndrom före invasiv behandling [Evidensnivå V, Grad A]
• Anatomisk lungresektion med lymfknutsdissektion rekommenderas [Evidensnivå IV, Grad B]
• Vaksam uppföljning eller sublobär resektion övervägs för vissa patientgrupper [Evidensnivå V, Grad C]
• Ingen rutinmässig adjuvant terapi rekommenderas [Evidensnivå IV, Grad C för AC; Evidensnivå IV, Grad D för TC]
• Tymektomi med lymfknutsdissektion rekommenderas för tymuscarcinoider [Evidensnivå IV, Grad B]

Behandling av avancerad/metastaserad sjukdom

Målen med behandling vid avancerad sjukdom är kontroll av tumörtillväxt och funktionellt syndrom, med syfte att förbättra både livskvalitet och överlevnad. Den optimala behandlingsstrategin och sekvenseringen är fortfarande oklar på grund av få dedikerade studier och frånvaro av prediktorer för svar.

Denna information bör delas med patienter. Prognostiska faktorer (men inte prediktiva faktorer) styr beslutsfattandet. Behandlingsmetoder måste balansera effekt med toxicitet med hänsyn till den långa överlevnaden för många patienter.

Källinformation

Originalartikel: Lung and thymic carcinoids: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up

Författare: E. Baudin, M. Caplin, R. Garcia-Carbonero, N. Fazio, P. Ferolla, P.L. Filosso, A. Frilling, W.W. de Herder, D. Hörsch, U. Knigge, C.M. Korse, E. Lim, C. Lombard-Bohas, M. Pavel, J.Y. Scoazec, A. Sundin, A. Berruti on behalf of the ESMO Guidelines Committee

Publicering: Annals of Oncology, Volume 32, Issue 4, 2021

Denna patientvänliga artikel bygger på peer-granskad forskning från Europeiska sällskapet för medicinsk onkologis kliniska riktlinjer.