Förstå lungneuroendokrina tumörer: En omfattande patientguide

Innehållsförteckning

• Introduktion till lungneuroendokrina tumörer
• Hur denna forskning genomfördes
• Hur vanliga är dessa tumörer?
• Typer och grader av lungneuroendokrina tumörer
• Förkancerösa tillstånd
• Symptom och kliniska kännetecken
• Hur dessa tumörer klassificeras
• Molekylära och biologiska egenskaper
• Diagnostiska metoder
• Behandlingsalternativ
• Vad detta betyder för patienter
• Studiens begränsningar
• Patientrekommendationer
• Källinformation

Introduktion till lungneuroendokrina tumörer

Lungneuroendokrina tumörer (LNET) är en grupp sällsynta cancertyper som utvecklas från specialiserade celler kallade neuroendokrina celler. Dessa celler har egenskaper från både nervceller och hormonproducerande celler, och i lungorna kallas de för Kulchitsky-celler eller argentaffina celler.

Dessa tumörer beskrevs första gången på tidigt 1900-tal av Siegfried Oberndorfer, som noterade att de tenderar att växa långsammare än vanliga cancertyper. Lungorna är faktiskt den näst vanligaste platsen för neuroendokrina tumörer i kroppen, efter mag-tarmkanalen. LNET står för ungefär 25 % av alla neuroendokrina tumörer och cirka 1–2 % av alla lungcancerfall, även om vissa experter uppskattar att de kan utgöra upp till 20 %.

Det som gör dessa tumörer särskilt utmanande är deras stora variationsbredd. De sträcker sig från mycket långsamt växande, mindre aggressiva tumörer till extremt aggressiva cancertyper som sprids snabbt. Denna bredd i beteende gör korrekt diagnos och klassificering avgörande för att fastställa rätt behandlingsstrategi och förutsäga utfall.

Hur denna forskning genomfördes

Denna artikel bygger på en systematisk översikt av tillgänglig medicinsk litteratur publicerad mellan 1981 och 2020. Forskarna inledde med att söka i medicinska databaser med specifika sökord relaterade till neuroendokrina lungtumörer.

Initialt identifierades 103 potentiellt relevanta studier. Efter att ha tillämpat strikta urvalskriterier – inklusive uteslutning av artiklar som inte var skrivna på engelska och där fulltext saknades – reducerades antalet till 78 högkvalitativa studier som analyserades noggrant för denna omfattande översikt.

Forskningsgruppen inkluderade specialister från olika medicinska områden, såsom thoraxkirurgi, invärtesmedicin, hjärt-kirurgi, anestesiologi och gynekologi, vilket bidrog med bred expertis för att ge en heltäckande bild av dessa komplexa tumörer.

Hur vanliga är dessa tumörer?

Lungneuroendokrina tumörer betraktas som sällsynta cancertyper. Incidensen varierar beroende på den specifika tumörtypen:

• Pulmonella karcinoider har en incidens på 0,2–2 fall per 100 000 personer i både USA och Europeiska unionen
• Forskning har visat en ökning av incidensen med upp till 6 % per år för LNET
• En amerikansk studie mellan 2004 och 2014 fann en årlig ökning på 7 % av LNET-fall
• En annan amerikansk studie visade att incidensen ökade från 1,09 per 100 000 år 1990 till 5,25 per 100 000 år 2004

Denna ökning verkar främst drivas av fler fall av karcinoidtumörer snarare än de mer aggressiva typerna. Lungtumörer består totalt sett av 75–80 % neuroendokrina tumörer, med följande fördelning:

• 1–2 % är karcinoidtumörer
• 3 % är storcelligt neuroendokrint karcinom (LCNEC)
• 15–20 % är småcellig lungcancer (SCLC)

Pulmonella karcinoider uppträder vanligtvis mellan 40 och 60 års ålder, med en medianålder på 45 år. Intressant nog är de de vanligaste primära lungtumörerna hos barn och tonåringar. Till skillnad från andra lungcancertyper är rökning inte en signifikant riskfaktor för karcinoidtumörer, även om det är starkt förknippat med SCLC och LCNEC.

Typiska karcinoider är ungefär 10 gånger vanligare än atypiska, men atypiska karcinoider ger metastaser i 50 % av fallen. Ungefär 28 % av patienter med LNET har synkrona metastaser (cancerspridning som upptäcks samtidigt som primärtumören) vid diagnos.

Typer och grader av lungneuroendokrina tumörer

Världshälsoorganisationen (WHO) har etablerat ett klassificeringssystem som grupperar lungneuroendokrina tumörer i fyra huvudkategorier baserade på specifika mikroskopiska egenskaper:

Typisk karcinoid (TC): Dessa tumörer har karcinoidutseende under mikroskopet, med färre än 2 celldelningar (mitoser) per 2 mm² area (motsvarande 10 högupplösta mikroskopfält), ingen nekros (död vävnad) och en storlek på 0,5 cm eller större.

Atypisk karcinoid (AC): Dessa har karcinoidmorfologi men med 2–10 mitoser per 2 mm² eller förekomst av nekros (ofta i fläckigt mönster).

Storcelligt neuroendokrint karcinom (LCNEC): Dessa visar neuroendokrina mönster (organoida kluster, palissader, trabekulära celler) med en hög mitoshastighet på mer än 11 per 2 mm² (median 70), ofta med stora nekrosområden. Cellerna är stora med lågt kärna-cytoplasma-förhållande.

Småcellig lungcancer (SCLC): Dessa består av små celler med sparsamt cytoplasma, fin kromatingranulering, frånvarande nukleoler och en mycket hög mitoshastighet (median 80 per 2 mm²) med frekventa stora nekroszoner.

År 2018 etablerade experter från WHO och International Agency for Research on Cancer ett graderingssystem:

• G1: Väl differentierat neuroendokrint karcinom (typisk karcinoid)
• G2: Måttligt differentierat neuroendokrint karcinom (atypisk karcinoid)
• G3: Dåligt differentierat neuroendokrint karcinom (inkluderar LCNEC och SCLC)

Vissa forskare har föreslagit ytterligare kategorisering av höggradiga neuroendokrina tumörer i tre typer baserade på molekylära egenskaper: aggressiva primära höggradiga NET (70–75 % av SCLC), sekundära höggradiga NET (20–25 % av LNET) och indolenta NET (5 % av LNET, inklusive vissa karcinoider hos kvinnor och unga patienter).

Förkancerösa tillstånd

Forskning tyder på att vissa LNET kan utvecklas från redan existerande tillstånd kallade förkursorlesioner. Den mest kända av dessa är lungneuroendokrin cellhyperplasi, som ofta förekommer hos patienter med kroniska lungsjukdomar som bronkiektasier, oblitererande bronkiolit och interstitiell lungsjukdom.

I cirka 25 % av karcinoidtumörfall hittar läkare neuroendokrin hyperplasi i lungvävnaden runt tumören. När denna cellproliferation bildar noduler mindre än 0,5 cm kallas det ”tumorlet”. Dessa visar ingen mitos eller nekros under mikroskop och har ett lågt Ki67-index (en markör för cellproliferation).

Ett annat tillstånd kallat diffus idiopatisk neuroendokrin cellhyperplasi (DIPNECH) involverar fibros och små nodulära ansamlingar av neuroendokrina celler. Detta tillstånd förekommer oftare hos kvinnor och patienter med oblitererande bronkiolit. Cirka 5 % av typiska och atypiska karcinoidfall är associerade med multipel endokrin neoplasi typ 1 (MEN-1), ett genetiskt syndrom.

Vissa tumörer visar ”multidirektionell differentiering”, vilket innebär att de innehåller olika typer av celler som slemproducerande celler eller plattepitelceller tillsammans med de neuroendokrina komponenterna, vilket förklarar de blandade former av LNET som ibland förekommer.

Symptom och kliniska kännetecken

Symptomen hos patienter med LNET beror på tumörens placering, typ, storlek och aggressivitet. De vanligaste kliniska manifestationerna av karcinoidtumörer inkluderar:

• Hosta
• Andnöd (dyspné)
• Återkommande luftvägsinfektioner
• Upphostning av blod (hemoptys)

Perifera LNET (längre ut i lungorna) är generellt asymptomatiska och upptäcks ofta av misstag vid bildtagning av andra skäl. Baserat på deras hormonaktivitet faller dessa tumörer i två kategorier:

Funktionella (sekretoriska) tumörer: Dessa producerar hormoner eller hormonprekursorer. Mer än 90 % av LNET är icke-funktionella, men när de utsöndrar hormoner kan de orsaka specifika syndrom:

• Adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) utsöndring som leder till Cushings syndrom
• Antidiuretiskt hormon (ADH) utsöndring som orsakar syndrom av olämplig antidiuretiskt hormon (SIADH)
• Serotoninutsöndring som leder till karcinoidsyndrom

Icke-funktionella tumörer: Dessa producerar inte signifikanta mängder hormoner.

Vissa paraneoplastiska syndrom (tillstånd orsakade av cancer men inte av direkt tumörinvasion) är associerade med LNET, inklusive Lambert-Eaton myastent syndrom och cerebellärt syndrom med limbisk encefalit.

Hur dessa tumörer klassificeras

Klassificering av lungneuroendokrina tumörer följer samma TNM-system som används för andra lungcancertyper, enligt rekommendationer från den 7:e upplagan av Union International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC). Detta system tillämpas på alla typer av LNET, inklusive typisk karcinoid, atypisk karcinoid, LCNEC och SCLC.

TNM-systemet utvärderar tre aspekter:

• T (Tumör): Storlek och omfattning av huvudtumören
• N (Noder): Om cancer har spridit till närliggande lymfknutor
• M (Metastas): Om cancer har spridit till avlägsna organ

Denna klassificering är avgörande eftersom den hjälper till att bestämma behandlingsalternativ och förutsäga prognos. Alla typer av LNET kan metastasera till lymfknutor och andra organ, även om sannolikheten varierar avsevärt beroende på tumörtyp.

Molekylära och biologiska egenskaper

Förståelse för de molekylära egenskaperna hos LNET har blivit allt viktigare för diagnos och behandling. Immunologiska markörer hjälper läkare att skilja mellan tumörtyper:

De vanligast använda markörerna inkluderar kromogranin A, synaptofysin, CD56 och neuron-specifik enolas (NSE). Ki-67-antigenet är särskilt användbart för att skilja mellan väl differentierade och dåligt differentierade NET. Forskare har funnit att övervägande av Ki-67-nivåer tillsammans med mitosindex och förekomst av nekros leder till mer exakt diagnos.

Vissa studier har identifierat en ”högt proliferativ karcinoid”-kategori med Ki-67 över 20 % men mitosindex under 10 per mm². Platspecifika markörer inkluderar TTF1 för lungtumörer, CDX2 för tarmtumörer och ISL och PAX8 för pankreas- och rektaltumörer.

Genetiska studier har avslöjat viktiga mönster:

• SCLC testar positivt för TTF1 i över 90 % av fallen
• TP53- och RB1-genmutationer hjälper till att differentiera LCNEC-subtyper
• RB1-förlust uppträder i 80–100 % av höggradiga NET
• Två molekylära subtyper av LCNEC har identifierats: Typ I med TP53- och STK11/KEAP1-mutationer (37 % av fallen), och Typ II med TP53- och RB1-inaktivering (42 % av fallen)

PD-L1, ett protein som hjälper cancerceller att undvika immunsystemet, finns i 10,4 % av LCNEC-fall och 5,8 % av SCLC-fall, men inte i bronkiala karcinoider. Detta har viktiga implikationer för immunterapibehandlingar.

Andra lovande markörer som studeras inkluderar CXCL-12-cytokiner för atypiska karcinoider, stathmin-1 för högmaligna tumörer, Nestin för att differentiera LCNEC från karcinoider och DLL3-genuttryck i LCNEC och SCLC.

Blodprover som visar låga nivåer av 5-HIAA (en nedbrytningsprodukt av serotonin) med hög kromogranin A kan indikera sämre utfall. Inflammationsmarkörer som neutrofil-lymfocytkvot (NLR) och laktatdehydrogenas (LDH) kan också ge prognostisk information.

Diagnostiska metoder

Diagnostisering av lungneuroendokrina tumörer (LNET) kräver ett mångfacetterat tillvägagångssätt. Mer än 40 % av fallen upptäcks av misstag under rutinmässiga röntgenundersökningar av bröstkorgen. Guldstandarden för bildgivning är torakal datortomografi (DT) med kontrastförstärkning.

För bättre detektion av väldifferentierade neuroendokrina tumörer har enkelfotonemissionstomografi med 99mTc-Tektrotyd-spårämne som riktar sig till somatostatinreceptorer visat sig mycket effektiv. För lågmaligna neuroendokrina tumörer visar 68Ga-DOTANOC-positronemissionstomografi (PET-DT) överlägsen känslighet.

18-fluordeoxyglukos-PET-DT är mest användbar för att upptäcka låg- och intermediärmaligna neuroendokrina tumörer, med känslighet likvärdig med andra PET-tekniker. Somatostatinreceptor-PET är särskilt värdefull för att identifiera metastaser.

Bronkoskopi är extremt användbart för att diagnostisera alla former av neuroendokrina tumörer, särskilt de med bronkiell inblanding. Det är en säker procedur och förblir den vanligaste metoden för att erhålla vävnadsprover för definitiv diagnos.

Den diagnostiska processen innefattar typiskt:

1. Bildgivande undersökningar för att lokalisera tumören
2. Biopsi för att erhålla vävnadsprover
3. Mikroskopisk undersökning av patolog
4. Immunohistokemisk färgning för att identifiera specifika markörer
5. Ibland genetisk testning för att vägleda behandlingsbeslut

Behandlingsalternativ

Det primära målet för behandling av lokaliserade lungneuroendokrina tumörer är fullständig kirurgisk avlägsnande när det är möjligt. Det specifika kirurgiska tillvägagångssättet beror på faktorer som tumörstorlek, läge och typ.

För avancerade lungneuroendokrina tumörer som inte kan avlägsnas fullständigt kirurgiskt inkluderar behandlingsalternativen:

• Somatostatinanaloger för att kontrollera hormonerelaterade symtom
• Everolimus för progressiva tumörer
• Peptidreceptorradionuklidterapi (PRRT) för tumörer som uttrycker somatostatinreceptorer
• Kemoterapiregimer liknande de som används för småcellig lungcancer
• Immunterapi för tumörer som uttrycker PD-L1

Behandlingsplanering kräver ett multidisciplinärt team inklusive thoraxkirurger, medicinska onkologer, strålterapeuter, lungläkare och patologer för att skapa individualiserade behandlingsstrategier baserade på tumöregenskaper och patientens övergripande hälsotillstånd.

Vad detta betyder för patienter

Denna omfattande översikt belyser flera viktiga punkter för patienter med diagnosen lungneuroendokrina tumörer:

För det första är det avgörande att förstå att lungneuroendokrina tumörer representerar en divers grupp av tumörer med mycket olika beteenden och utfall. Att få en korrekt diagnos av den specifika tumörtypen och graden är essentiellt för att bestämma det mest lämpliga behandlingssättet.

För det andra innebär den ökande incidensen av dessa tumörer att mer forskningsuppmärksamhet riktas mot att förstå dem och utveckla bättre behandlingar. Den molekylära karakteriseringen av dessa tumörer leder till mer riktade terapier som kan förbättra utfall samtidigt som biverkningar minskar.

För det tredje kräver den komplexa naturen av dessa tumörer vård vid centra med erfarenhet av att behandla neuroendokrina tumörer. Det multidisciplinära tillvägagångssättet med involvering av flera specialister säkerställer att alla aspekter av sjukdomen adresseras heltäckande.

Slutligen bör patienter veta att behandlingsstrategier kontinuerligt utvecklas i takt med att forskning avslöjar nya insikter om dessa tumörer. Att delta i kliniska prövningar när det är lämpligt kan ge tillgång till banbrytande behandlingar samtidigt som man bidrar till medicinsk kunskap.

Studiens begränsningar

Även om denna översikt ger värdefulla insikter är det viktigt att erkänna dess begränsningar. Som en litteraturöversikt snarare än originalforskning är den föremål för publiceringsbias – tendensen att studier med positiva resultat publiceras oftare än sådana med negativa fynd.

De inkluderade studierna sträcker sig över fyra decennier, under vilka diagnostiska kriterier, klassificeringssystem och behandlingssätt har utvecklats avsevärt. Denna heterogenitet gör direkta jämförelser mellan äldre och nyare studier utmanande.

Dessutom innebär sällsyntheten av dessa tumörer att de flesta studier inkluderade relativt små patientantal, vilket kan begränsa de statistiska styrkorna i fynden. Många studier var retrospektiva (tittade tillbaka på befintliga data) snarare än prospektiva (följde patienter framåt i tid), vilket introducerar potentiella bias.

Slutligen innebär de snabba framstegen inom molekylär testning och riktade terapier att viss information, särskilt angående behandlingssätt, kan bli föråldrad relativt snabbt i takt med att ny forskning framkommer.

Patientrekommendationer

Baserat på denna omfattande översikt här är viktiga rekommendationer för patienter:

1. Sök specialiserad vård: Med tanke på komplexiteten och sällsyntheten av lungneuroendokrina tumörer rekommenderas starkt behandling vid centra med expertis inom neuroendokrina tumörer.
2. Säkerställ omfattande testning: Se till att din diagnostiska utredning inkluderar lämplig immunohistokemisk färgning och potentiell molekylär testning för att korrekt klassificera din tumör.
3. Diskutera alla behandlingsalternativ: Baserat på din specifika tumörtyp och stadium, diskutera kirurgiska alternativ, medicinska terapier och framväxande behandlingar som riktade terapier och immunterapi.
4. Överväg genetisk rådgivning: Eftersom cirka 5 % av karcinoidfall är associerade med MEN-1-syndrom kan genetisk rådgivning vara lämplig, särskilt om du har familjehistoria av endokrina störningar.
5. Fråga om kliniska prövningar: Förfråga dig om tillgängliga kliniska prövningar som kan erbjuda tillgång till lovande nya behandlingar.
6. Sök stöd: Anslut till patientstödorganisationer fokuserade på neuroendokrina tumörer för ytterligare resurser och gemenskapstöd.
7. Upprätthåll uppföljningsvård: Dessa tumörer kräver långtidsövervakning även efter framgångsrik initial behandling, eftersom vissa kan återkomma år senare.

Källinformation

Originalartikelns titel: Lung neuroendocrine tumors: A systematic literature review (Review)

Författare: Cornel Savu, Alexandru Melinte, Camelia Diaconu, Ovidiu Stiru, Florentina Gherghiceanu, Ștefan Dragoș Octavian Tudorica, Oana Clementina Dumitrașcu, Angelica Bratu, Irena Balescu, Nicolae Bacalbasa

Publikation: Experimental and Therapeutic Medicine 23: 176, 2022

Mottagen: 25 juni 2021; Accepterad: 27 juli 2021

DOI: 10.3892/etm.2021.11099

Denna patientvänliga artikel är baserad på peer-granskad forskning och utvecklades för att hjälpa patienter att förstå komplex medicinsk information om lungneuroendokrina tumörer. Konsultera alltid ditt vårdteam för råd skräddarsydda till din specifika situation.