Förstå myelodysplastiska syndrom (MDS): En patients guide till sjukdomsmekanismer och klassificeringar

Innehållsförteckning

• Introduktion: Vad är myelodysplastiska syndrom?
• Definitioner och diagnostiska kriterier
• Hur MDS utvecklas: Patofysiologin
• Nyckelmutationsdrivande gener vid MDS
• Patofysiologi hos specifika MDS-subtyper
• Progression till leukemi (leukemisk transformation)
• Ärftlig (germinal) predisposition
• Vad detta betyder för patienter: Kliniska implikationer
• Förstå begränsningarna
• Källinformation

Introduktion: Vad är myelodysplastiska syndrom?

Myelodysplastiska syndrom, eller MDS, är en grupp komplexa blodcancersjukdomar. Termen "myelodysplasi" kommer från grekiska ord som betyder "onormal bildning", vilket väl beskriver vad som händer i benmärgen hos patienter med denna diagnos. En internationell expertgrupp började använda termen 1982 för att beskriva det onormala utseendet hos blodbildande celler vid preleukemiska tillstånd.

Vår förståelse av MDS har utvecklats avsevärt, särskilt sedan Världshälsoorganisationen (WHO) 2001 införde ett klassificeringssystem som kombinerar cellutseende med genetisk information. Systemet har reviderats flera gånger, senast 2016, för att underlätta bättre behandlingsbeslut. Dessutom har prognosverktyg som International Prognostic Scoring System (IPSS) och dess reviderade version (IPSS-R) utvecklats för att bättre förutsäga patientutfall.

Med modern gensekvensering vet vi nu att de flesta MDS-patienter har förvärvade (somatiska) genmutationer som är nära kopplade till sjukdomsförloppet. MDS drabbar främst äldre vuxna, med en medianålder på cirka 70 år vid diagnos. Den totala incidensen uppskattas till 4–5 nya fall per 100 000 personer per år, men den verkliga siffran är troligen högre på grund av underrapportering och kan nå upp till 75 fall per 100 000 bland personer över 70.

Definitioner och diagnostiska kriterier

MDS definieras som en typ av blodcancer (myeloid neoplasi) med flera kännetecken. Det innebär klonal proliferation av blodstamceller, där en enda, genetiskt onormal cell förökar sig och tränger ut friska celler. Detta leder till återkommande genetiska avvikelser, synliga cellförändringar (morfologisk dysplasi), ineffektiv blodbildning (ineffektiv hematopoes), låga blodvärden (perifer cytopeni) och en hög risk att utveckla akut myeloisk leukemi (AML).

MDS har traditionellt delats in i två kategorier:

• Primärt MDS: Uppträder utan känd tidigare kemoterapi eller strålbehandling.
• Terapi-relaterat MDS: Uppstår som en sen komplikation av tidigare cancerbehandling. Denna typ ingår nu i WHO-kategorin terapi-relaterade myeloida neoplasi.

Det finns även överlappande tillstånd, kallade myelodysplastisk-myeloproliferativa neoplasi, som kombinerar drag av MDS och sjukdomar med överdriven celltillväxt. Viktigt är att det finns förstadier som kan utvecklas till fullt utvecklat MDS:

• Klonal hematopoes med obestämd potential (CHIP): Normalblodvärden men bärande av en somatisk mutation (med en variantallelfrekvens på minst 2%) i en gen som vanligtvis förknippas med blodcancer.
• Klonal cytopeni av obestämd signifikans (CCUS): Oförklarligt låga blodvärden (cytopeni) och en somatisk mutation (med en variantallelfrekvens på minst 20%) utan att fullständiga WHO-kriterier för MDS är uppfyllda.

De grundläggande diagnostiska kriterierna för MDS är bestående låga blodvärden i en eller flera cellinjer och morfologisk dysplasi (minst 10% onormala celler) i en eller flera benmärgscellinjer. De specifika subtyperna bestäms sedan av antalet dysplastiska cellinjer, förekomst av ringsideroblaster, andel blastceller (omogna celler) och typ av kromosomavvikelse.

Hur MDS utvecklas: Patofysiologin

MDS utvecklas genom tillväxt och spridning av en cellklon med förvärvade genetiska mutationer. Dessa "drivmutationer" ger de onormala cellerna en överlevnads- och tillväxtfördel jämfört med friska celler. Processen kan delas in i fyra faser.

Fas 1: Inledande klontillväxt. En initial drivmutation uppstår i en enda blodbildande stamcell. Detta skapar en lokal klon av muterade stamceller och onormala blodprogenitorceller.

Fas 2: CHIP (Klonal hematopoes med obestämd potential). Muterade stamceller sprider sig via blodet och etablerar kloner i olika delar av benmärgen. När dessa muterade celler utgör minst 4% av alla benmärgsceller (motsvarande en variantallelfrekvens på 2%) definieras tillståndet som CHIP. De flesta med CHIP har en mutation i en epigenetisk regulatorgen (DNMT3A, TET2 eller ASXL1) och kan förbli stabila i åratal.

Fas 3: MDS eller CCUS. Den klonala hematopoesen expanderar och blir dominant i benmärgen. Detta åtföljs ofta av ytterligare somatiska mutationer – vid sjukdomsdebut har patienter i genomsnitt 2–3 mutationer. Denna fas uppfyller diagnostiska kriterier för antingen MDS eller CCUS.

Fas 4: Sekundär AML. Ytterligare mutationer leder till selektion av subkloner som inte kan mogna ordentligt. När andelen omogna blastceller når 20% eller mer ändras diagnosen till sekundär akut myeloisk leukemi (AML).

Paradoxen med MDS är att grundmutationen ger stamcellerna en fördel som gör att de kan föröka sig, men samtidigt en nackdel för de mognare progenitorcellerna, vilket leder till förtida celldöd och låga blodvärden.

Nyckelmutationsdrivande gener vid MDS

Forskning har identifierat flera grupper av gener som, när de muterar, kan driva MDS-utveckling. Dessa gener är inblandade i kritiska cellulära processer som RNA-splicing, DNA-metylering, histonmodifiering, transkriptionsreglering, DNA-reparation, cellsignalering och kohesinkomplexet.

Endast sex gener är muterade hos minst 10% av MDS-patienter:

• SF3B1
• TET2
• SRSF2
• ASXL1
• DNMT3A
• RUNX1

Många andra gener muteras mer sällan. De flesta mutationer är av en specifik typ (C-till-T-övergångar vid CpG-dinukleotider), vilket tyder på att de är relaterade till åldrandeprocessen. Mutationer i spliceosomgener (som SF3B1, SRSF2, U2AF1) är vanligtvis tidiga händelser som driver klonen till dominans. Mutationer i DNA-metylerings- och histonmodifieringsgener driver också klonal dominans, medan andra mutationer bidrar till sjukdomsprogression.

Patofysiologi hos specifika MDS-subtyper

Olika genetiska mutationer leder till olika MDS-subtyper, var och en med sina egna karaktäristika och implikationer för patienter.

MDS med isolerad del(5q)
Denna subtyp initieras av en deletion på kromosom 5:s långa arm. Deletionen leder till haploidotillräcklighet, där det bara finns en funktionell kopia av flera gener istället för två. Denna brist förklarar den klonala expansionen, den makrocytära anemin (stora röda blodkroppar) och varför läkemedlet lenalidomid är effektivt. Att ha bara en kopia av CSNK1A1-genen gör de onormala cellerna mer känsliga för lenalidomid än friska celler.

SF3B1-muterat MDS
Denna subtyp kännetecknas av ringsideroblaster i benmärgen, ineffektiv röd blodkroppsproduktion och makrocytär anemi. Den har generellt en relativt god prognos, även om många patienter blir transfusionsberoende. SF3B1-mutationen orsakar fel i RNA-splicing, vilket leder till produktion av onormala gentranskript som ofta bryts ned. Den reducerade produktionen av normala proteiner påverkar flera gener och orsakar sjukdomens drag.

MDS med SRSF2- eller U2AF1-mutationer
MDS med mutationer i SRSF2 eller U2AF1 är ofta förknippade med sämre kliniskt utfall. Dessa mutationer orsakar andra typer av splisningsfel än SF3B1, främst genom förändrad exonanvändning. De återfinns nästan alltid tillsammans med andra mutationer. Till exempel driver samutationen SRSF2 (P95H) och IDH2 (R140Q) cancer genom koordinerade förändringar i både RNA-splicing och epigenetisk reglering.

Progression till leukemi (leukemisk transformation)

Övergången från MDS till akut myeloisk leukemi (AML) är en process av klonselektion. Mutationer som driver denna transformation kan finnas redan vid MDS-diagnos men expanderar först senare, ofta under selektionstryck från exempelvis behandling.

Transformationsmönstret kan variera. MDS med SF3B1-mutation har ofta en lång kronisk fas, och endast en minoritet progresserar till AML, vanligtvis genom ytterligare mutationer i gener som RUNX1 eller EZH2. MDS-fall med kombinationer av mutationer i SRSF2, U2AF1, RUNX1, STAG2 eller IDH2 börjar däremot ofta med ett högt antal blaster och progresserar gradvis till AML, vilket visar en tydlig kontinuitet mellan sjukdomarna där 20%-gränsen för blaster är den främsta skiljelinjen.

Ärftlig (germinal) predisposition

Även om MDS främst är sporadiska sjukdomar hos äldre vuxna, växer bevisen för att vissa patienter har en ärftlig benägenhet att utveckla myeloid cancer. Detta observeras oftare, men inte uteslutande, hos patienter under 50 år. Detta understryker vikten av familjehistoria och genetisk rådgivning i vissa fall.

Vad detta betyder för patienter: Kliniska implikationer

Denna detaljerade vetenskapliga förståelse har direkta och meningsfulla konsekvenser för patientvård.

Precisionsdiagnostik: Den moderna WHO-klassificeringen, inklusive genetisk testning, möjliggör en mycket mer exakt diagnostik. Att känna till den specifika genetiska sammansättningen av ditt MDS hjälper läkare att noggrant klassificera sjukdomen och förutsäga dess sannolika förlopp.

Prognostisk stratifiering: Verktyg som IPSS-R-poängsystemet, nu förbättrat med genetisk information, hjälper läkare att bedöma prognos. Detta inkluderar att förutsäga risken för progression till akut myeloisk leukemi (AML) och total överlevnad. Denna information är avgörande för att fatta beslut om hur aggressivt sjukdomen ska behandlas.

Behandlingsbeslut: Genetiken kan direkt påverka behandlingen. Det tydligaste exemplet är för patienter med MDS med isolerad del(5q), som ofta svarar exceptionellt bra på lenalidomid. Kunskap om att andra mutationer (som i TP53) är förknippade med sämre behandlingssvar kan hjälpa till att hantera förväntningar och vägleda val mot kliniska prövningar eller mer aggressiva terapier som stamcellstransplantation.

Övervakning och tidig intervention: Förståelsen för den stegvisa progressionen från tillstånd som CHIP och CCUS till fullt utvecklat MDS öppnar möjligheter för övervakning av högriskindivider och potentiellt tidigare intervention för att förhindra progression.

Utveckling av nya terapier: Genom att identifiera de specifika genetiska felen som orsakar MDS kan forskare utveckla målriktade terapier designade för att korrigera eller motverka dessa specifika defekter, vilket leder till mer effektiva och mindre toxiska behandlingar i framtiden.

Förstå begränsningarna

Även om denna översikt ger en omfattande bild är det viktigt att förstå dess ramar. Som en översiktsartikel sammanfattar den befintlig kunskap men presenterar inte nya, originella data från kliniska prövningar. Fältet för MDS-genetik utvecklas snabbt; nya gener och interaktioner upptäcks fortlöpande, och deras fulla kliniska betydelse är inte alltid tydlig för varje patient. Dessutom gör komplexiteten i genetiska interaktioner att det förblir svårt att förutsäga den exakta sjukdomsutvecklingen för en individ. Slutligen kan tillgången till den avancerade genetiska testning som beskrivs vara begränsad på vissa vårdcenter.

Källinformation

Originalartikelns titel: Myelodysplastiska syndrom
Författare: Mario Cazzola, M.D.
Publikation: The New England Journal of Medicine (1 oktober 2020;383:1358-74)
DOI: 10.1056/NEJMra1904794

Denna patientvänliga artikel baseras på peer-granskad forskning från en ledande medicinsk tidskrift. Den är avsedd för utbildningsändamål för att hjälpa patienter att förstå sin diagnos och bör diskuteras med en vårdgivare för personliga medicinska råd.