Att förstå feokromocytom och paragangliom: En patients guide till diagnostik och behandling

Innehållsförteckning

• Introduktion: Sällsynta men viktiga tumörer
• Historisk bakgrund och terminologi
• Symptom och diagnostik
• Medicinsk bilddiagnostik
• Behandlingsalternativ och kirurgiska metoder
• Genetiska orsaker och ärftliga syndrom
• Långtidsbehandling och uppföljning
• Studiens begränsningar
• Patientrekommendationer
• Källinformation

Introduktion: Sällsynta men viktiga tumörer

Feokromocytom och paragangliom är sällsynta tumörer som både fascinerar och utmanar läkare. Dessa tumörer utsöndrar förhöjda mängder katekolaminer (stresshormoner som adrenalin), vilket kan ge symptom som liknar mer än 30 olika medicinska tillstånd. Om de inte upptäcks i tid kan de vara livshotande, vilket gör snabb igenkänning avgörande för patientsäkerheten.

Diagnosprocessen innebär komplexa biokemiska tester och specialiserade bildundersökningar för att lokalisera tumörerna. Även om kirurgi är den primära behandlingen krävs noggrann läkemedelshantering inför operation, och valet av kirurgisk teknik kan variera beroende på tumörens egenskaper. Nyare framsteg inom genetik har dessutom tillfört ytterligare komplexitet vid hanteringen av enskilda fall.

Historisk bakgrund och terminologi

Den första detaljerade beskrivningen av feokromocytom gjordes av den tyske patologen Max Schottelius i slutet av 1800-talet. Han dokumenterade fallet med en 18-årig kvinna som avled 1886 efter att ha drabbats av panikattacker, snabb hjärtrytm och kraftig svettning. Senare forskning bekräftade att hon led av multipel endokrin neoplasi typ 2 (MEN2), vilket gör detta till det första kända fallet av detta genetiska syndrom.

Termen "feokromocytom" myntades 1912 av den tyske patologen Ludwig Pick. Enligt Världshälsoorganisationens klassificering från 2017 avser feokromocytom tumörer i binjurarna, medan paragangliom uppstår utanför binjurarna. Dessa tumörer kan inte särskiljas enbart mikroskopiskt—deras placering avgör klassificeringen.

Mikroskopiskt uppvisar tumörerna ett karakteristiskt mönster kallat "zellballar", bestående av välutvecklade tumörceller som växer i nästen med stödvävnad och specialiserade sustentakulära celler. Specialfärgningstekniker färgar huvudcellerna med kromogranin och sustentakulära celler med S100-protein.

Symptom och diagnostik

Dessa tumörer drabbar ungefär 0,6 personer per 100 000 invånare årligen. De klassiska symptomen inkluderar huvudvärk, hjärtklappning (snabb hjärtrytm) och ymnig svettning. Många patienter upplever dock ångest och panikattacker, vilket är vanligt i befolkningen, vilket gör det svårt att identifiera de med dessa sällsynta tumörer.

Med ökad användning av medicinsk bilddiagnostik upptäcks många binjureförändringar av en slump vid undersökningar för andra tillstånd. Dessutom hittas allt fler asymptomatiska fall genom familjehistorik och genetisk testning för kända mutationer.

Diagnosen kräver både biokemiskt bevis på förhöjd katekolaminproduktion och anatomisk dokumentation av tumören. Mätning av plasmafraktionerade metanefriner (nedbrytningsprodukter av adrenalinhormoner) visar 97 % sensitivitet och 93 % specificitet enligt 15 olika studier. Direktmätning av fraktionerade katekolaminer är mindre sensitiv, men tydligt förhöjda värden (mer än dubbelt övre normalgränsen) är också diagnostiska.

Flera faktorer kan ge falskt positiva resultat:

• Läkemedel som tricykliska antidepressiva, antipsykotika, SSRI (selektiva serotoninåterupptagshämmare), SNRI (noradrenalinåterupptagshämmare) och levodopa
• Akut sjukdom eller fysisk stress
• Vissa kliniska omständigheter som tillfälligt höjer katekolaminnivåerna

För korrekt testning rekommenderas att trappa ner och avbryta vissa psykoaktiva läkemedel, som tricykliska antidepressiva, minst 2 veckor före hormonprover.

Medicinsk bilddiagnostik

Bilddiagnostiska metoder skiljer sig beroende på tre kliniska scenarier:

Scenario 1: Patienter med symptom och signifikant förhöjda metanefriner eller katekolaminer bör genomgå kontrastförstärkt DT eller MR av buken. Om bukundersökningen är normal kan MR av skallbas, hals, bröstkorg och bäcken övervägas.

Scenario 2: För tillfälligt upptäckta binjure- eller retroperitoneala förändringar med attenuation över 10 Hounsfield-enheter på okontrastförstärkt DT krävs biokemisk testning. Om nivåerna är tydligt förhöjda görs kontrastförstärkt DT eller MR. För förändringar större än 10 cm eller utanför binjurarna kan ytterligare bilddiagnostik behövas för att söka efter andra tumörer eller metastaser.

Scenario 3: Patienter med kända sjukdomsframkallande mutationer behöver specifika övervakningsprotokoll anpassade efter mutationstyp.

Funktionella bildtekniker är särskilt effektiva för att lokalisera dessa tumörer:

• 123I-MIBG-scintigrafi (en specialiserad nukleärmedicinsk undersökning)
• 68Ga-DOTATATE-PET-DT (en avancerad kombinerad PET- och DT-undersökning)
• 18F-L-DOPA-PET-DT (en annan typ av kombinerad funktionell och anatomisk bilddiagnostik)

Huvud- och halsparagangliom presenterar sig oftast som smärtfria, långsamt växande förändringar, ofta som karotiskroppstumörer eller vagala paragangliom. Vissa orsakar ledningshörselnedsättning och pulsatil tinnitus (ringning i öronen i takt med hjärtat) när de sitter i jugulotympanalregionen. Avancerade fall kan ge kranialnervsbortfall. Katekolaminhypersekretion är ovanligt vid dessa placeringar.

Behandlingsalternativ och kirurgiska metoder

Kirurgisk borttagning är fortfarande hörnstenen i behandlingen. De flesta tumörer opereras baserat på biokemiskt bevis och DT- eller MR-fynd. De största övervägandena gäller tidpunkt för operation och val av kirurgisk metod.

Traditionell preoperativ behandling innebär kombinerad alfa- och betablockad för att kontrollera blodtrycket och förhindra farliga toppar under operation. Detta inkluderar vanligtvis:

• Alfablockerare: fenoxibensamin (startdos 10 mg två gånger dagligen, ökad till 30 mg tre gånger dagligen) eller doksazosin (startdos 1 mg dagligen, ökad till 10 mg två gånger dagligen)
• Högnatrikost kost (ca 5000 mg dagligen) och generös vätskeintag (ca 2,5 liter dagligen)
• Betablockerare: förlängd frisättning metoprolol (startdos 25 mg en gång dagligen, ökad till 100 mg två gånger dagligen) tilläggs endast efter effektiv alfablockad för att kontrollera hjärtfrekvensen

En prospektiv studie från 2017 med 276 patienter (110 med blockad, 166 utan) fann dock inga signifikanta skillnader i maximalt intraoperativt systoliskt tryck, hypertensiva episoder eller allvarliga komplikationer mellan grupperna. Detta har öppnat för diskussion om möjlig operation utan preoperativ blockad i utvalda fall, även om ingen konsensus finns och nuvarande riktlinjer fortfarande rekommenderar blockad för alla patienter.

Kirurgiska tekniker har utvecklats avsevärt. Fram till 1996 var öppen kirurgi med fullständig binjureborttagning standard. Idag har endoskopiska metoder med transabdominellt eller retroperitonealt tillträde blivit standard på grund av kortare operationstider, färre komplikationer och kortare vistelse på sjukhus. Tumörer upp till 5 cm kan ofta tas bort endoskopiskt, medan större tumörer kräver individuell bedömning baserad på egenskaper och kirurgisk expertis.

Vid bilaterala binjurefeokromocytom kan organsparande kirurgi, införd 1999, hjälpa patienter att undvika livslång hormonersättning. Ungefär en tredjedel av en binjure räcker för normal hormonproduktion. Tumörer på ovanliga platser (bäcken, bröstkorg) kan ofta tas bort med minimalt invasiva tekniker.

Huvud- och halsparagangliom kräver individualiserade tvärvetenskapliga metoder inklusive kirurgi, stereotaktisk strålkirurgi, extern strålterapi eller övervakning. Kirurgi erbjuder det enda potentiellt botande alternativet, men avancerade fall kan leda till kranialnervsbortfall efter operation.

Genetiska orsaker och ärftliga syndrom

Genetisk forskning har identifierat minst 19 susceptibilitetsgener för dessa tumörer sedan RET-proto-onkogenet upptäcktes 1993. Ungefär 40 % av patienterna bär ärftliga mutationer i kända susceptibilitetsgener. Forskningen beskriver 10 kliniskt relevanta syndrom:

MEN2 (Multipel endokrin neoplasi typ 2): Orsakas av RET-genmutationer. Upp till 50 % av patienterna utvecklar feokromocytom, nästan alla får medullär sköldkörtelcancer, och 20 % av de med MEN2A (men inte MEN2B) utvecklar hyperparathyroidism.

Von Hippel-Lindaus sjukdom: Orsakas av VHL-genmutationer. Patienter utvecklar olika tumörer inklusive retinala angiom, CNS-hemangioblastom, njurcellscancer och pankreastumörer utöver feokromocytom.

Neurofibromatos typ 1: Orsakas av NF1-mutationer. Patienter utvecklar neurofibrom, café-au-lait-fläckar och andra tumörer samt potentiella feokromocytom.

Paragangliomsyndrom 1-5: Orsakas av mutationer i SDHD (syndrom 1), SDHAF2 (syndrom 2), SDHC (syndrom 3), SDHB (syndrom 4) och SDHA (syndrom 5) gener. Dessa har olika ärftlighetsmönster och tumörrisker.

Ärftliga feokromocytomsyndrom: Orsakas av TMEM127- och MAX-genmutationer, som främst ger binjuretumörer.

Ytterligare gener associerade med dessa tumörer inkluderar EGLN1, EGLN2, KIF1B, IDH1, HIF2A, MDH2, FH, SLC25A11 och DNMT3A, men dessa kräver ytterligare klinisk utvärdering.

Långtidsbehandling och uppföljning

Långtidsbehandling varierar beroende på genetisk status och tidigare behandling. Forskningen ger specifika övervakningsrekommendationer:

Efter kirurgi bör metanefrinnivåer kontrolleras postoperativt och sedan årligen. Patienter som genomgått bilateral binjurekirurgi med kortikalbevarande teknik behöver dokumentation av normal glukokortikoidfunktion med cosyntropinstimuleringstest.

Mutationsbärare behöver skräddarsydd övervakning:

• RET-mutationsbärare: Årlig kontroll av metanefriner, serumkalcitonin och kalcium
• VHL-mutationsbärare: Årliga metanefriner, MR av hjärna/ryggmärg/buk och oftalmoskopi
• SDH-mutationsbärare: Varierade protokoll beroende på gen, vanligtvis årliga metanefriner och periodisk MR- eller PET-DT
• MAX/TMEM127-mutationsbärare: Årliga metanefriner och buk-MR var tredje år
• Neurofibromatos typ 1: Metanefrintestning vid hypertoni eller symptom

Patienter med metastaserad sjukdom kan ha förlängd överlevnad även utan kirurgi och leva med sina tumörer i många år med medicinsk symtomhantering.

Studiens begränsningar

Denna översiktsartikel pekar på flera begränsningar i den nuvarande kunskapen. Sällsyntheten gör att de flesta studier omfattar små patientgrupper, vilket försvårar storskaliga randomiserade studier.

Debatten kring preoperativ adrenerg blockad fortsätter utan konsensus, vilket visar behovet av mer forskning som jämför olika tillvägagångssätt. Kirurgiska tekniker utvecklas fortlöpande, och optimal hantering av större tumörer (över 5 cm) förblir delvis kontroversiell och beroende av kirurgens expertis.

Den genetiska förståelsen växer, med nyligen identifierade gener som kräver ytterligare klinisk korrelation. Långtidsutfall för patienter med metastaserad sjukdom som behandlas utan kirurgi behöver studeras mer för att fastställa optimala protokoll.

Patientrekommendationer

Baserat på denna forskning bör patienter med eller i riskzon för dessa tumörer överväga följande:

1. Sök specialiserad vård: Dessa sällsynta tumörer kräver behandling av endokrinologer, endokrina kirurger och genetiker med erfarenhet
2. Genomför noggrann utredning: Korrekt diagnos kräver både biokemiska tester och lämpliga bildundersökningar
3. Överväg genetisk rådgivning och testning: Eftersom 40 % av fallen har ärftliga mutationer kan genetisk utredning vägleda behandling och familjescreening
4. Diskutera preoperativa alternativ: Samtala med ditt team om för- och nackdelar med adrenerg blockad före operation
5. Förbinda dig till långsiktig uppföljning: Regelbunden uppföljning med biokemisk testning och bilddiagnostik är viktigt på grund av återfallsrisk
6. Informera familjemedlemmar: Om en genetisk mutation hittas kan släktingar dra nytta av screening
7. Rapportera symptom direkt: Huvudvärk, hjärtklappning, svettning eller hypertoniepisoder bör rapporteras till ditt vårdteam

Källinformation

Originalartikelns titel: Pheochromocytoma and Paraganglioma

Författare: Hartmut P.H. Neumann, M.D., William F. Young, Jr., M.D., and Charis Eng, M.D., Ph.D.

Publikation: The New England Journal of Medicine, 8 augusti 2019, Volym 381, Sidor 552-565

DOI: 10.1056/NEJMra1806651

Denna patientvänliga artikel bygger på peer-granskad forskning från The New England Journal of Medicine och har utvecklats för att hjälpa patienter att förstå komplex medicinsk information om dessa sällsynta tumörer.