Denna omfattande översikt beskriver hur enkla blodprover, så kallade flytande biopsier, kan bidra till att förutsäga vilka bröstcancerpatienter som kommer att dra nytta av CDK4/6-hämmare och upptäcka tidiga tecken på behandlingsresistens. Även om nuvarande genetiska tester av blodprover hittills har haft begränsad framgång med att identifiera tydliga biomarkörer, visar framväxande epigenetiska metoder – som analyserar hur gener regleras – stor potential för att anpassa behandlingen och förbättra utfallen för patienter med avancerad hormonpositiv bröstcancer.
More from Diagnostic Detectives Network
Blodprov för att förutsäga behandlingsrespons och resistens vid bröstcancer
Innehållsförteckning
- Introduktion: Utmaningen med behandlingsresistens
- Precisionsonkologi och bröstcancerbehandling
- Hur CDK4/6-hämmare fungerar och varför resistens uppstår
- Vätskebiopsi: Ett minimalinvasivt alternativ till vävnadsbiopsier
- Genetiska biomarkörer i blod för att förutsäga behandlingsrespons
- Framtiden: Epigenetiska biomarkörer i vätskebiopsier
- Slutsats och kliniska implikationer
- Källinformation
Introduktion: Utmaningen med behandlingsresistens
Bröstcancer är den vanligaste cancern hos kvinnor globalt, med cirka 70 % av fallen som är östrogenreceptorpositiva (ER+) och HER2-negativa. Trots att screeningsprogram har lett till fler tidiga upptäckter, har patienter fortfarande en livslång risk för metastaser. När cancern sprider sig blir den vanligtvis obotlig trots tillgängliga behandlingar.
Under det senaste decenniet har CDK4/6-hämmare i kombination med endokrin terapi revolutionerat behandlingen av ER+/HER2- metastatisk bröstcancer. Tre läkemedel i denna grupp – abemaciclib, palbociclib och ribociclib – har visat tydliga kliniska fördelar i stora studier, med bättre respons, längre progressionfri och total överlevnad samt förbättrad livskvalitet.
Behandlingsresistens är dock fortfarande ett stort problem. Cirka en minoritet av patienterna har intrinsik resistens, med sjukdomsframsteg inom sex månader. Även de som initialt svarar bra utvecklar med tiden resistens, med en median progressionfri överlevnad på 23,8 till 28,2 månader vid första linjens behandling.
Detta kliniska behov understryker vikten av biomarkörer som kan förutsäga vilka patienter som kommer att dra nytta av CDK4/6-hämmare och upptäcka resistens i tid. Även om vävnadsbaserade biomarkörer har studerats ingående, är den enda kliniskt tillgängliga prediktorn fortfarande bröstcancertyp (ER+/HER2-). Tumörers olikheter och svårigheter att skilja på olika resistensmekanismer har försvårat identifieringen av biomarkörer.
Precisionsonkologi och bröstcancerbehandling
Precisionsonkologi använder molekylär information från en patients cancer för att optimera och individualisera behandling. Metoden hjälper läkare att välja de mest effektiva behandlingarna och samtidigt minimera biverkningar. Molekylära biomarkörer delas in i två huvudgrupper: prognostiska biomarkörer som förutsäger sjukdomsutveckling oavsett behandling, och prediktiva biomarkörer som indikerar hur en patient svarar på specifika läkemedel.
Nuvarande bröstcancerbehandlingar ger goda exempel på biomarkörstyrd precisionsonkologi:
- OncotypeDx: En kommersiell 21-genstest för ER+ tidig bröstcancer som beräknar en återfallsriskpoäng
- MammaPrint: En analys som använder 70 gener för att klassificera patienter efter återfallsrisk
- HER2-status: Avgör om patienter kan dra nytta av HER2-riktade läkemedel som trastuzumab
- Hormonreceptorstatus: Identifierar tumörer som sannolikt svarar på endokrin terapi
Resistens mot endokrin terapi kan uppstå genom olika mekanismer, inklusive genetiska förändringar i ESR1, ökad CDK-aktivitet, aktivering av signalvägar som PI3K och RAS, eller minskade nivåer av CDK-hämmande proteiner som p16, p21 och p27. Många av dessa resistensvägar samverkar i cyklin D-CDK4/6-axeln, vilket förklarar varför kombinationen av endokrin terapi med CDK4/6-hämmare har varit så framgångsrik för ER+/HER2- metastatisk bröstcancer.
Hur CDK4/6-hämmare fungerar och varför resistens uppstår
Cyklin D-CDK4/6-retinoblastomprotein (Rb)-vägen reglerar cellcykelns progression från G1 till S-fas. Normalt förblir Rb ofosforylerat och bundet till E2F-transkriptionsfaktorer, vilket håller dem inaktiva. När tillväxtsignaler aktiveras, uttrycks cyklin D som binder till CDK4/6 och bildar en aktiv komplex som fosforylerar Rb.
Denna fosforylering får Rb att ändra form och frigöra E2F, vilket driver inträde i S-fasen. Cyklin D-CDK4/6-komplexet aktiverar också FOXM1, vilket främjar framsteg genom senare cellcykelfaser. ER+ bröstcancer är starkt beroende av denna väg eftersom östrogen driver cyklin D1-uttryck, vilket leder till cellproliferation via CDK4/6-signalering.
CDK4/6-hämmare binder till CDK4/6:s ATP-domän och stoppar progression från G1 till S-fas, vilket förhindrar celldelning. Resistensmekanismer är dock fortfarande inte fullt ut förstådda, och många laboratoriefynd har ännu inte bekräftats kliniskt.
Kända resistensmekanismer inkluderar:
- Förstärkning av cyklin D-CDK4/6-vägmedlemmar
- Minskad produktion av CDK4/6-hämmande proteiner som p21 och p27
- Förändringar i RB1, FAT1 eller signalvägar som PI3K/AKT/mTOR och KRAS som kringgår G1/S-kontrollpunkten
Dessa förändringar gör att cancerceller kan fortsätta dela sig trots behandling, vilket leder till behandlingsmisslyckande.
Vätskebiopsi: Ett minimalinvasivt alternativ till vävnadsbiopsier
Vätskebiopsier har blivit ett lovande alternativ till traditionella vävnadsbiopsier för att få molekylär information om cancer. Medan vävnadsbiopsier kräver invasiva ingrepp som inte alltid är möjliga, kan vätskebiopsier kringgå dessa begränsningar genom att detektera tumörmaterial i lättillgängliga kroppsvätskor.
Blodplasma är den vanligaste vätskan för vätskebiopsi. Även om det tidigare var svårt att detektera hjärntumörer på grund av blod-hjärnbarriären, har ny teknik förbättrat känsligheten. Andra vätskor kan vara mer informativa för specifika cancertyper, som saliv för munhålscancer, urin för urinblåsecancer och ryggmärgsvätska för hjärntumörer.
Vätskebiopsier kan analysera olika tumörkomponenter:
- Cirkulerande tumörceller (CTC) – intakta cancerceller i blod
- Celfritt DNA (cfDNA) – DNA-fragment i blod
- Extracellulära vesiklar – små partiklar från celler
- Celfritt RNA – RNA-molekyler i cirkulation
Denna översikt fokuserar på cirkulerande tumör-DNA (ctDNA), som innehåller genetisk och epigenetisk information från tumörer som frigörs i blodet när cancerceller dör. ctDNA utgör vanligtvis en liten del (ibland <0,01 %) av det totala cellfria DNA:t, där det mesta kommer från blodceller och andra vävnader.
ctDNA-nivåer varierar beroende på tumörstorlek, stadium, läge, behandlingsstatus och hur lätt tumörceller frigör DNA. När ctDNA väl är i blodet rensas det snabbt bort med en halveringstid mellan 16 minuter och 2 timmar via enzymnedbrytning, immunceller och njurfiltrering. Den snabba omsättningen gör att ctDNA ger en realtidsbild av sjukdomsstatus.
Analys av ctDNA via vätskebiopsi kan vara värdefull i flera faser av CDK4/6-hämmarbehandling:
- Prognostisering – förutsäga sjukdomsutfall
- Behandlingspersonalisering – avgöra vilka patienter som ska få CDK4/6-hämmare eller andra läkemedel
- Behandlingsövervakning – följa behandlingsrespons
- Resistensdetektion – upptäcka tidig resistensutveckling
Läkare kan analysera ctDNA med PCR, som undersöker enskilda gener, eller nästa generations sekvensering (NGS), som profilerar många gener samtidigt. För ER+/HER2- avancerad bröstcancer används therascreen PIK3CA RGQ PCR-kit för att detektera PIK3CA-mutationer för att vägleda behandling med PI3Kα-hämmare som alpelisib. NGS-baserade analyser inkluderar vanligtvis PIK3CA tillsammans med andra gener relevanta för endokrin resistens, som ESR1 och PTEN.
Genetiska biomarkörer i blod för att förutsäga behandlingsrespons
För närvarande finns inga kliniskt validerade vätskebiopsibiomarkörer som kan särskilja vilka patienter som kommer att dra mest nytta av CDK4/6-hämmare. Forskningen har främst fokuserat på genetiska förändringar i cellcykelreglerande gener via ctDNA-analys och deras samband med behandlingsutfall.
RB1-förändringar: Eftersom Rb är ett centralt mål för CDK4/6, kan genetiska förändringar i RB1 som inaktiverar det leda till resistens. I PALOMA-3-studien var förlust av RB1 i baslinje-ctDNA associerad med sämre progressionfri överlevnad för patienter som fick palbociclib plus fulvestrant. Analyser från MONALEESA 2, 3 och 7 visade att patienter med RB1-mutationer inte fick signifikant förbättrad progressionfri överlevnad med ribociclib plus endokrin terapi. Ytterligare studier fann att RB1-mutationer med förlust av funktion uppstod under CDK4/6-hämmarbehandling, vilket tyder på att de utvecklats som resistensmekanismer. Den låga förekomsten (4,7 % i en studie) indikerar dock att andra mekanismer också spelar roll.
ESR1-mutationer: Forskning visar motstridiga resultat för ESR1-mutationer som biomarkörer. I PALOMA-3 hade patienter som fick palbociclib liknande förbättrad progressionfri överlevnad oavsett ESR1-status (9,4 vs. 9,5 månader). Intressant nog utvecklade vissa patienter ESR1 Y537S-mutationer under behandling, och dessa hade bättre progressionfri överlevnad jämfört med de utan mutation (13,7 vs. 7,4 månader). I MONARCH-2 hade patienter som fick abemaciclib förbättrad progressionfri överlevnad oavsett ESR1-status, men högre medianöverlevnad med muterade tumörer (20,7 vs. 15,3 månader).
PIK3CA-mutationer: Studier visar konsekvent att PIK3CA-status inte förutsäger skillnad i nytta av CDK4/6-hämmare. I PALOMA-3 hade patienter som fick palbociclib liknande förbättrad progressionfri överlevnad oavsett PIK3CA-status (9,5 vs. 9,9 månader). MONARCH-2 fann liknande resultat, även om patienter i placebogruppen med PIK3CA-mutationer hade sämre progressionfri överlevnad jämfört med wild-type (5,7 vs. 12,3 månader). Vissa mindre studier föreslog att PIK3CA-mutationer kan förutsäga sämre utfall, men större studier har inte bekräftat detta.
FGFR-förändringar: Begränsad evidens tyder på att FGFR-förändringar kan påverka svaret på CDK4/6-hämmare. I MONALEESA-2 hade patienter med FGFR1-förändringar som fick ribociclib sämre progressionfri överlevnad (10,61 jämfört med 24,84 månader), men statistisk signifikans uppnåddes inte på grund av litet urval. PALOMA-3 fann att patienter med FGFR1-förstärkning hade sämre progressionfri överlevnad i båda behandlingsarmarna, medan förvärvade FGFR2-förändringar inte visade tydlig skillnad.
Framtiden: Epigenetiska biomarkörer i vätskebiopsier
Medan genetiska metoder har haft begränsad framgång med att identifiera tydliga prediktiva biomarkörer för CDK4/6-hämmarsvar, visar epigenetiska metoder stor potential. Epigenetik avser modifieringar som reglerar genuttryck utan att ändra DNA-sekvensen, inklusive DNA-metylering, histonmodifieringar och kromatinförändringar.
Epigenetisk profilering av ctDNA kan avslöja nya biomarkörer som bättre förutsäger behandlingseffekt och resistens. Till skillnad från genetiska förändringar kan epigenetiska förändringar dynamiskt reagera på behandling och miljöfaktorer, vilket ger känsligare indikatorer på framväxande resistens.
Forskningen är fortfarande under utveckling, men tidiga studier tyder på att epigenetiska markörer i ctDNA skulle kunna:
- Upptäcka resistens tidigare än genetiska förändringar
- Ge insikt i flera resistensmekanismer samtidigt
- Erbjuda information om tumörheterogenitet och evolution under behandling
- Identifiera patienter som kan dra nytta av kombinationsbehandlingar riktade mot epigenetiska mekanismer
När epigenetiska tekniker blir mer avancerade och tillgängliga, kommer de sannolikt att spela en större roll i att individualisera CDK4/6-hämmarbehandling och hantera resistens hos bröstcancerpatienter.
Slutsats och kliniska implikationer
Denna översikt belyser både nuvarande läge och framtida potential för vätskebiopsier att förutsäga CDK4/6-hämmareffekt och resistens. Medan genetiska metoder för ctDNA-analys ännu inte gett kliniskt validerade prediktiva biomarkörer, utvecklas fältet snabbt med lovande framsteg inom epigenetik.
För patienter innebär denna forskning att enkla blodprov snart kan hjälpa onkologer att:
- Förutsäga vem som kommer att dra nytta av CDK4/6-hämmare innan behandling startar
- Övervaka behandlingssvar med regelbundna blodprov istället för skanningar
- Upptäcka tidig resistensutveckling för snabbare behandlingsjusteringar
- Individualisera kombinationsbehandlingar baserat på individuella resistensmekanismer
De granskade studierna visar att även om vissa genetiska förändringar (särskilt i RB1) visar potential som resistensbiomarkörer, så föreslår deras låga förekomst att flera mekanismer bidrar till behandlingsmisslyckande. Denna komplexitet understryker behovet av heltäckande metoder som fångar hela spektrumet av resistensvägar.
När vätskebiopsitekniker förbättras i känslighet, kostnadseffektivitet och tillgänglighet, kommer de sannolikt att bli en integrerad del av bröstcancerbehandling. Möjligheten att upprepade gånger bedöma tumörbiologi via enkla blodprov är ett stort framsteg jämfört med traditionella vävnadsbiopsier, särskilt för att övervaka behandlingssvar och upptäcka resistens i realtid.
Patienter bör diskutera med sina onkologer om deltagande i kliniska prövningar med vätskebiopsianalys kan vara lämpligt, eftersom detta snabbt föränderliga fält fortsätter att generera nya insikter som direkt kan påverka behandlingsbeslut och utfall.
Källinformation
Originalartikelns titel: Liquid biopsies to predict CDK4/6 inhibitor efficacy and resistance in breast cancer
Författare: Sasha C. Main, David W. Cescon, Scott V. Bratman
Publikation: Cancer Drug Resist 2022;5:727-48
DOI: 10.20517/cdr.2022.37
Denna patientvänliga artikel bygger på peer-granskad forskning och syftar till att göra komplex vetenskaplig information tillgänglig för utbildade patienter och deras familjer. Den bevarar alla nyckelfynd, datapunkter och kliniska implikationer från den ursprungliga forskningen samtidigt som teknisk terminologi översätts till mer begripliga termer.